Ensaio de Fase II de Pentostatina e Bussulfano Direcionado (Pento & tBU)

Pentostatina (desoxicoformicina) é um análogo de purina atualmente indicado para o tratamento de leucemia de células pilosas quimio-naïve ou refratária a interferon. A pentostatina representa um agente ideal para o condicionamento de receptores antes do transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT) devido ao seu efeito significativo sobre os linfócitos e mielossupressão relativamente reduzida em comparação com outros análogos de purina. É um potente inibidor da enzima adenosina desaminase (ADA), cuja atividade é geralmente mais pronunciada nos linfócitos T do que nos linfócitos B. Além disso, a pentostatina demonstrou, apesar de seu efeito imunomodulador, ser ativa em pacientes com doença aguda do enxerto versus hospedeiro refratária a esteroides (aGVHD).

Regimes baseados em pentostatina foram estudados como uma estratégia de condicionamento para pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco. Chan et ai. avaliaram 18 pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) inelegíveis para transplante alogênico padrão. Nessa série, os pacientes receberam condicionamento com regime preparatório de fotoferese nos dias -7 e -6, pentostatina 4 mg/m^2 por infusão contínua nos dias -5 e -4 e irradiação corporal total 600 centigray (cGy) em 3 frações dia -3 e -2, seguido por infusão de células-tronco alogênicas de 6/6 ou 5/6 de doadores aparentados com HLA compatível ou 6/6 de doadores não aparentados com HLA compatível. Dezesseis dos 18 (89%) pacientes desenvolveram quimerismo total do doador, sem mortalidade relacionada ao transplante (TRM) no dia +100. Grau 2 a 4 DECHa e extensa doença crônica do enxerto versus hospedeiro (DECH) desenvolvida em 19% e 18% dos pacientes, respectivamente. A recidiva da doença ocorreu em 2 pacientes. Em um acompanhamento médio de 14 meses (intervalo, 1-35 meses), a sobrevida livre de falhas e a sobrevida global em 1 ano foram de 64% e 65%, respectivamente. Esses achados sugerem claramente que os regimes baseados em pentostatina são capazes de alcançar um enxerto de doador bem-sucedido e uma remissão durável da doença com toxicidade de transplante significativamente menor e GVHD aguda de grau 2 a 4. Pavletic et al. demonstraram que a pentostatina induz efeitos de depleção linfoide significativos com uma segurança promissora, apoiando seu uso como um regime de condicionamento em estratégias não mieloablativas com infusões de células hematopoiéticas tão cedo quanto 7 dias após o início da pentostatina.

O busulfan estava disponível principalmente como uma formulação oral até recentemente. A droga oral tem biodisponibilidade variável que tem sido associada à absorção gastrointestinal errática de paciente para paciente. Em um ensaio de fase I, Andersson et al avaliaram uma formulação IV Bu usando dimetilacetamida e PEG400 como solvente. Esta é a formulação atualmente comercializada nos EUA (Busulfex ESP Pharma). Quinze pacientes com neoplasias hematológicas avançadas foram tratados com BU a cada 6 horas em um total de 16 doses, seguido de ciclofosfamida (CY) 60mg/kg em 2 doses e transplante de células hematopoiéticas. A primeira dose de BU administrada foi por via IV. A dose IV inicial foi de 0,08 mg/kg, que foi então aumentada para 0,2, 0,4 e, finalmente, para 0,8 mg/kg em coortes de 3 pacientes cada. Seis horas após o início da infusão IV de BU, os pacientes passaram a receber BU oral 1mg/kg a cada 6 horas em 15 doses. Perfis farmacocinéticos foram obtidos para determinar uma exposição equivalente de IV BU à dose oral de BU de 1mg/kg. Observou-se que o perfil de toxicidade e as taxas de enxerto foram semelhantes aos da droga oral (isto é, nenhuma toxicidade adicional foi encontrada atribuível aos solventes). Uma dose IV de 0,8 mg/kg deu uma AUC equivalente (mas com menos variabilidade) à dose oral de 1 mg/kg com uma AUC média de 1189 micrômetros (uM)-min (intervalo 964-1547uM-min; 24h DIE 4756uM- min [faixa 3856-6188uM-min]). Assim, 0,8 mg/kg foi escolhido pelos investigadores como a dose para prosseguir para o teste de fase II. Um ensaio multicêntrico subseqüente de fase II em 61 pacientes com uma variedade de neoplasias hematológicas usando 0,8 mg/kg a cada 6 horas x 16 doses de IV BU e 120 mg/kg CY antes do transplante de células-tronco hematopoiéticas. Análises farmacocinéticas também foram feitas. Mais uma vez, foi demonstrado que os dados de toxicidade e resultado foram semelhantes aos publicados para a BU oral. Não houve pacientes com convulsões. Toxicidades pulmonares ocorreram em dois pacientes, um com hemorragia alveolar difusa (HAD) e outro com pneumonite intersticial (PI); o último paciente tinha história de irradiação pulmonar. Náuseas e vômitos de grau 1-2 ocorreram em 43% e grau 3 em 7%. A mucosite foi grau 2 em 44%, grau 3 em 26% e durou em média 6 dias. Houve cinco (8%) casos de doença veno-oclusiva (VOD), que foi fatal em dois (3%). A mortalidade relacionada com o tratamento aos 100 dias foi de 9,8%. A AUC foi <1500 uM-min (24h DIE <6000uM-min) em 55%; 86% dos pacientes mantiveram uma AUC entre 800 e 1500uM-min (24h DIE 3200-6000uM-min). A AUC na dose 1 e na dose 9 foram semelhantes, indicando um comportamento dose a dose consistente. Os autores concluíram que IV BU neste cenário foi bem tolerado e demonstrou excelente eficácia antitumoral, provavelmente resultante de farmacocinética previsível. Com base nestes e em outros estudos, a administração IV tornou-se a via preferida para BU quando administrada no contexto de transplante de alta dose. Fernández, e outros. avaliaram o uso de Bu IV (Busulfex® ESP Pharma) em um esquema de dosagem uma vez ao dia ou duas vezes ao dia quando administrado como parte do regime BUCY (BU: 3,2 mg/kg e CY 120 mg/kg) antes do transplante. Em ambos os esquemas de dosagem, houve pouca variabilidade nos níveis dose a dose e a farmacocinética da primeira dose pode prever os dados das doses subsequentes. No grupo duas vezes ao dia, AUC 3390uM-min (2400-4678uM-min; 24h DIE 6780uM-min [4800-9356uM-min]) e no grupo uma vez ao dia AUC 5561uM-min (4412 - 7368uM-min). Os perfis farmacocinéticos (AUC, CL, Cmax et 1/2) foram semelhantes de dose para dose. Nos doze pacientes estudados, foram relatadas as seguintes toxicidades de grau 3: mucosite, anorexia, infecção, epistaxe e hiperglicemia. Dois pacientes morreram: um de sepse por infecção fúngica presumida e um de morte súbita cardíaca. Um paciente desenvolveu VOD leve e reversível. A dosagem diária de IV Bu resulta em resultados semelhantes e perfil de toxicidade em comparação com a dosagem oral e facilidade na entrega de uma exposição direcionada de BU. A importância de ser capaz de direcionar a exposição ao BU foi ilustrada na discussão acima de relatórios que correlacionam os parâmetros farmacocinéticos do BU com sua toxicidade e eficácia. Assim, utilizando uma dose IV diária, direcionada a níveis pré-especificados, a terapia BU pode ser otimizada para limitar a toxicidade e maximizar a eficácia.

Para ver se a AUC de IV Bu estava correlacionada com efeitos adversos, Andersson e colegas trataram 36 pacientes com leucemia mielóide crônica (CML) com dose fixa ou ajustada de BuCy. Os primeiros 25 pacientes receberam uma dose fixa de Bu 0,8mg/kg a cada 6 horas. Nos 12 pacientes subsequentes, as doses foram ajustadas para atingir uma AUC de 1250uM-min (24h DIE 5000uM-min). No estado estacionário, a AUC mediana da população foi de 1265uM-min (intervalo, 816-1905uM-min [24h DIE 5056uM-min; 3264-7620uM-min]). Eles descobriram que as probabilidades de desenvolver toxicidade gastrointestinal, hepatotoxicidade, mucosite e GVHD aguda aumentaram com o aumento da AUC. Os 26 pacientes dentro da AUC de 950 - 1520uM-min (24h DIE 3800-6080uM-min) tiveram uma diminuição na incidência de morte em comparação com os 10 pacientes fora dessa faixa. Não houve casos de doença veno-oclusiva hepática ou convulsões. Estes foram números pequenos, mas indicaram uma tendência para atingir uma exposição sistêmica ideal por meio da administração de doses individualizadas e uma sugestão de uma "janela terapêutica" para Bu neste cenário. A importância de ser capaz de direcionar a exposição ao BU foi ilustrada na discussão acima de relatórios que correlacionam os parâmetros farmacocinéticos do Bu com sua toxicidade e eficácia. Assim, utilizando uma dose IV diária, direcionada a níveis pré-especificados, a terapia com Bu pode ser otimizada para limitar a toxicidade e maximizar a eficácia.

O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico humano-camundongo anti-CD20 indicado para o tratamento de LNH de células B recidivante ou refratário, de baixo grau ou folicular, positivo para CD20. O uso de rituximabe, como monoterapia, resulta em respostas significativas e durações de resposta em pacientes com linfoma não-Hodgkin (NHL) indolente; sua eficácia melhora ainda mais quando usado em combinação com quimioterapia para LNH indolente e agressivo. As respostas ao tratamento com rituximabe variam de acordo com o subtipo histológico de LNH. Em pacientes com linfoma folicular de baixo grau, as taxas de resposta são de aproximadamente 70% a 75% com terapia de primeira linha. Por outro lado, foram relatados pacientes com linfoma difuso de células grandes de células B (DBLCL), o rituximabe como agente único resulta em taxas de resposta de 30% a 40%. O rituximabe aumenta significativamente as taxas de resposta quando usado em combinação com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona.

O CD20 não é expresso por células-tronco hematopoiéticas e, portanto, levantamos a hipótese de que o tratamento com rituximabe é seguro e não inibiria o enxerto produzido por esses progenitores iniciais. O tratamento com rituximabe pode eliminar com sucesso a doença residual mínima, atrasando ou prevenindo ainda mais a recidiva da doença e potencialmente estendendo a duração da sobrevida em malignidades que expressam CD20+.