Ensayo de fase II de pentostatina y busulfán dirigido (Pento & tBU)

La pentostatina (desoxicoformicina) es un análogo de la purina que actualmente está indicado para el tratamiento de la leucemia de células pilosas que no ha recibido quimioterapia o es resistente al interferón. La pentostatina representa un agente ideal para acondicionar a los receptores antes del trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT) debido a su efecto significativo sobre los linfocitos y mielosupresión relativamente reducida en comparación con otros análogos de purina. Es un potente inhibidor de la enzima adenosina desaminasa (ADA) cuya actividad es generalmente más pronunciada en los linfocitos T en comparación con sus contrapartes B. Además, se ha demostrado que la pentostatina, aunque su efecto inmunomodulador, es activo en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped aguda resistente a los esteroides (aGVHD).

Los regímenes basados ​​en pentostatina se han estudiado como una estrategia de acondicionamiento para pacientes que se someten a un alotrasplante de células madre. Chan et al. evaluó a 18 pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) que no eran elegibles para un alotrasplante estándar. En esa serie, los pacientes recibieron acondicionamiento con un régimen preparatorio de fotoféresis los días -7 y -6, pentostatina 4 mg/m^2 en infusión continua los días -5 y -4 e irradiación corporal total 600 centigray (cGy) en 3 fracciones día -3 y -2, seguido de infusión de células madre alogénicas de 6/6 o 5/6 donantes relacionados con HLA compatible o 6/6 donantes no relacionados con HLA compatible. Dieciséis de 18 (89 %) pacientes desarrollaron quimerismo de donante completo, sin mortalidad relacionada con el trasplante (TRM) de +100 días. La aGVHD de grado 2 a 4 y la enfermedad extensa crónica de injerto contra huésped (EICH) se desarrollaron en el 19 % y el 18 % de los pacientes, respectivamente. La recaída de la enfermedad ocurrió en 2 pacientes. Con una mediana de seguimiento de 14 meses (rango, 1-35 meses), la supervivencia general y sin fracaso a 1 año fue del 64 % y el 65 %, respectivamente. Estos hallazgos sugieren claramente que los regímenes basados ​​en pentostatina son capaces de lograr un injerto de donante exitoso y una remisión duradera de la enfermedad con una toxicidad de trasplante significativamente menor y una EICH aguda de grado 2 a 4. Pavletic et al. demostraron que la pentostatina induce efectos significativos de agotamiento de los linfocitos con una seguridad prometedora, lo que respalda su uso como régimen de acondicionamiento en estrategias no mieloablativas con infusiones de células hematopoyéticas tan pronto como 7 días después del inicio de la pentostatina.

El busulfán estaba disponible principalmente como formulación oral hasta hace poco tiempo. El fármaco oral tiene una biodisponibilidad variable que se ha relacionado con una absorción gastrointestinal errática de un paciente a otro. En un ensayo de fase I, Andersson et al evaluaron una formulación IV Bu usando dimetilacetamida y PEG400 como solvente. Esta es la formulación que se comercializa actualmente en EE. UU. (Busulfex ESP Pharma). Quince pacientes con neoplasias malignas hematológicas avanzadas fueron tratados con BU cada 6 horas por un total de 16 dosis seguidas de ciclofosfamida (CY) 60 mg/kg por 2 dosis y trasplante de células hematopoyéticas. La primera dosis de BU administrada fue por vía IV. La dosis IV inicial fue de 0,08 mg/kg que luego se aumentó a 0,2, 0,4 y finalmente a 0,8 mg/kg en cohortes de 3 pacientes cada una. Seis horas después del inicio de la infusión IV de BU, los pacientes comenzaron a recibir 1 mg/kg de BU por vía oral cada 6 horas durante 15 dosis. Se obtuvieron perfiles farmacocinéticos para determinar una exposición equivalente de BU IV a la dosis oral de BU de 1 mg/kg. Se observó que el perfil de toxicidad y las tasas de injerto eran similares a las del fármaco oral (es decir, no se encontraron toxicidades adicionales atribuibles a los disolventes). Una dosis IV de 0,8 mg/kg dio un AUC equivalente (pero con menos variabilidad) a la dosis oral de 1 mg/kg con un AUC medio de 1189 micrómetros (uM)-min (rango 964-1547uM-min; 24h DIE 4756uM- min [rango 3856-6188uM-min]). Por lo tanto, los investigadores eligieron 0,8 mg/kg como la dosis para pasar a la prueba de fase II. Un ensayo multicéntrico de fase II posterior en 61 pacientes con una variedad de neoplasias malignas hematológicas usando 0,8 mg/kg cada 6 horas x 16 dosis de BU IV y 120 mg/kg de CY antes del trasplante de células madre hematopoyéticas. También se realizaron análisis farmacocinéticos. Una vez más, se demostró que los datos de toxicidad y resultados fueron similares a los publicados para la BU oral. No hubo pacientes con convulsiones. Ocurrieron toxicidades pulmonares en dos pacientes, uno con hemorragia alveolar difusa (DAH) y otro con neumonitis intersticial (PI); este último paciente tenía antecedentes de irradiación pulmonar. Se produjeron náuseas y emesis de grado 1-2 en el 43 % y de grado 3 en el 7 %. La mucositis fue de grado 2 en el 44 %, grado 3 en el 26 % y duró una mediana de 6 días. Hubo cinco (8%) casos de enfermedad venooclusiva (EVO), que fue fatal en dos (3%). La mortalidad relacionada con el tratamiento a los 100 días fue del 9,8 %. El AUC fue <1500 uM-min (24h DIE <6000uM-min) en el 55%; El 86% de los pacientes mantuvieron un AUC entre 800 y 1500uM-min (24h DIE 3200-6000uM-min). El AUC en la dosis 1 y la dosis 9 fueron similares, lo que indica un comportamiento constante de dosis a dosis. Los autores concluyeron que IV BU en este entorno fue bien tolerado y demostró una excelente eficacia antitumoral, probablemente como resultado de una farmacocinética predecible. Con base en estos y otros estudios, la administración IV se ha convertido en la ruta preferida para la BU cuando se administra en el entorno de trasplantes de dosis alta. Fernández, et al. evaluó el uso de IV Bu (Busulfex® ESP Pharma) en un programa de dosificación de una o dos veces al día cuando se administró como parte del régimen BUCY (BU: 3,2 mg/kg y CY 120 mg/kg) antes del trasplante. En ambos esquemas de dosificación, hubo poca variabilidad en los niveles de dosis a dosis y la farmacocinética de la primera dosis pudo predecir los datos de las dosis posteriores. En el grupo de dos veces al día, AUC 3390uM-min (2400-4678uM-min; 24h DIE 6780uM-min [4800-9356uM-min]) y el grupo de una vez al día AUC 5561uM-min (4412 - 7368uM-min). Los perfiles farmacocinéticos (AUC, CL, Cmax y t 1/2) fueron similares de una dosis a otra. En los doce pacientes estudiados, se informaron las siguientes toxicidades de grado 3: mucositis, anorexia, infección, epistaxis e hiperglucemia. Dos pacientes fallecieron: uno por sepsis por presunta infección fúngica y uno por muerte súbita cardiaca. Un paciente desarrolló EVO leve y reversible. La dosificación diaria de IV Bu da como resultado resultados y perfil de toxicidad similares en comparación con la dosificación oral y facilita la administración de una exposición específica de BU. La importancia de poder apuntar a la exposición a BU se ha ilustrado en la discusión anterior de los informes que correlacionan los parámetros farmacocinéticos de BU con su toxicidad y eficacia. Por lo tanto, al utilizar una dosis IV una vez al día, dirigida a niveles preespecificados, la terapia BU puede optimizarse para limitar la toxicidad y maximizar la eficacia.

Para ver si el AUC de IV Bu se correlacionó con los efectos adversos, Andersson y sus colegas trataron a 36 pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) con dosis fija o ajustada de BuCy. Los primeros 25 pacientes recibieron una dosis fija de 0,8 mg/kg de Bu cada 6 horas. En los siguientes 12 pacientes, las dosis se ajustaron para lograr un AUC de 1250 uM-min (24 h DIE 5000 uM-min). En estado estacionario, la mediana del AUC de la población fue de 1265 uM-min (rango, 816-1905 uM-min [24 h DIE 5056 uM-min; 3264-7620 uM-min]). Descubrieron que las probabilidades de desarrollar toxicidad gastrointestinal, hepatotoxicidad, mucositis y GVHD aguda aumentaron con el aumento del AUC. Los 26 pacientes dentro del AUC de 950 - 1520uM-min (24h DIE 3800-6080uM-min) tuvieron una menor incidencia de muerte en comparación con los 10 pacientes fuera de este rango. No hubo casos de enfermedad venooclusiva hepática ni convulsiones. Estos fueron números pequeños, pero indicaron una tendencia hacia el logro de una exposición sistémica óptima al administrar dosis individualizadas y una sugerencia de una "ventana terapéutica" para Bu en este entorno. La importancia de poder apuntar a la exposición a BU se ha ilustrado en la discusión anterior de los informes que correlacionan los parámetros farmacocinéticos de Bu con su toxicidad y eficacia. Por lo tanto, al utilizar una dosis IV una vez al día, dirigida a niveles preespecificados, la terapia Bu puede optimizarse para limitar la toxicidad y maximizar la eficacia.

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-ratón anti-CD20 indicado para el tratamiento del LNH de células B CD20-positivo, recidivante o refractario, de bajo grado o folicular. El uso de rituximab, como monoterapia, produce respuestas significativas y duraciones de respuesta en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) indolente; su eficacia mejora aún más cuando se usa en combinación con quimioterapia para el LNH indolente y agresivo. Las respuestas al tratamiento con rituximab varían según el subtipo histológico de LNH. En pacientes con linfoma folicular de bajo grado, las tasas de respuesta son aproximadamente del 70 % al 75 % con el tratamiento de primera línea. Por otro lado, en pacientes con linfoma difuso de células B de células grandes (DBLCL), se han informado resultados de rituximab como agente único en tasas de respuesta del 30% al 40%. Rituximab aumenta significativamente las tasas de respuesta cuando se usa en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

Las células madre hematopoyéticas no expresan CD20 y, por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el tratamiento con rituximab es seguro y no inhibiría el injerto producido por estos progenitores tempranos. El tratamiento con rituximab puede eliminar con éxito la enfermedad residual mínima, retrasando o previniendo aún más la recaída de la enfermedad y extendiendo potencialmente la duración de la supervivencia en las neoplasias malignas que expresan CD20+.