早期統合失調症の治療のためのミノサイクリン

統合失調症は、知覚、思考、意志、社会化、精神運動行動、および自己感覚の障害を特徴とする障害です。 統合失調症に苦しむ患者は、比較的正常な状態またはわずかな機能障害から始まりますが、正式な発症後、ほとんどの患者はある程度の臨床的悪化を経験します。 この劣化は、精神病症状および陰性症状、認知障害、ならびに社会的および機能的能力の低下の発症およびその重症度および持続性の増大によって明らかになる. この臨床的悪化の根本的な原因はわかっていませんが、一般的に病気の進行に起因し、活動的な陽性症状の期間に関連しています。 悪化は主に病気の初期段階で起こり、一般に発症後最初の 5 年間に限定されます。 また、直線的に進むこともありません。 むしろ、一定期間後、患者は症状が持続し、社会的および職業的機能が損なわれるレベルで安定します。 患者間の症状の不均一性とエピソード全体にわたる患者内の変動性にもかかわらず、2つの異なるパターンが統合失調症患者の長期大災害研究で識別されています。 第一に、陰性症状は、病気の初期段階ではあまり一般的ではなく重度である傾向があり、後期段階では有病率と重症度が増加する傾向があります. 初期段階では、陽性症状が臨床像を支配する可能性が高くなります。 第二に、一連の陽性症状の中で、形成された、または体系化された妄想と幻覚は、病気の初期段階でより一般的ですが、思考の混乱、不適切な感情、および運動症状は、病気の後期段階でより一般的です.

MRI と MRS の両方が、統合失調症の神経変性の病理学的プロセスと一致する証拠を提供します。これは、主に病気の初期段階でのみ発生するわけではありません。 より厳密で標準化された方法を使用した最初のエピソードおよび小児期発症の統合失調症サンプルの最近の MRI 研究では、皮質灰白質と心室系容積の変化が発見されました。 皮質灰白質の体積減少と心室系体積の増加の所見は、病的形態学的進行と神経変性を引き起こすプロセスと一致していると説明できます。研究者は、統合失調症の神経病理学における分子メカニズムの役割を検討してきました。 これに関連して、神経変性理論の支持者は、神経膠症の欠如と細胞変性の証拠は、病態生理学が劇症壊死プロセスではなく段階的アポトーシスを伴うという事実による可能性があることを示唆しています。 アポトーシスはエバネセントであり、プロセスが展開する前または後に組織病理学的に検出することは困難です。 研究は、シナプスでのさまざまな神経化学的イベントがアポトーシスを誘発できることを示しています。 このような誘発作用には、過剰なグルタミン酸刺激、活性酸素種のカルシウム流入が含まれ、これらすべてが樹状突起のカスパーゼ活性化を誘発する可能性があります。 アポトーシスカスケードを開始するカスパーゼの局所的な活性化は、細胞体に広がるか、局所化されたままになり、神経変性シナプスの喪失とシナプスのリモデリングを引き起こします。 ニューロンまたはグリアの数の減少と皮質の厚さの減少がない場合のニューロンのサイズの減少と密度の増加は、統合失調症では細胞プロセスとシナプス接続が減少していることを示しています。 これは、シナプスタンパク質 (例えば、シナプトフィジン) の濃度低下の報告と一致しています。 これらの細胞プロセスとシナプスは、神経化学的に媒介される (ドーパミンおよび/またはグルタミン酸を介した) シナプス アポトーシスの結果として失われる可能性があります。このアポトーシスは細胞機能を損ない、脳の形態を変化させますが、重大な細胞損傷を引き起こすことはありません (したがって、グリア反応を誘発することはありません)。

一部の著者は、薬理学的治療が統合失調症の症状を抑制するが、病気の経過や潜在的な進行を変えることはないことを示唆していますが、他の著者は、抗精神病薬が実際に精神病症状を引き起こし、臨床的悪化につながる病態生理学的プロセスを改善することを示唆しています. さらに、維持療法の研究では、再発防止における抗精神病薬の予防効果が実証されています。したがって、治療は病気の経過を緩和し、より好ましい結果をもたらす可能性があります。

3 つの証拠は、新規神経伝達物質である一酸化窒素 (NO) が統合失調症の病態生理学において中心的な役割を果たしていることを示唆しています。 第一に、統合失調症様症候群は、顕著な精神模倣特性を持つ薬物であるフェンシクリジン (PCP) によってヒトに誘発される可能性があります。 最近の研究は、ラットにおける PCP の行動および生化学的効果が一酸化窒素合成酵素 (NOS) 阻害剤によってブロックされることを示しており、PCP の薬理学的効果において NO が重要な役割を果たすことを示唆しています。 第二に、統合失調症とコントロールから剖検で得られた死後脳組織は、統合失調症患者の小脳と脳幹でNOSが増加していることを示しています。 第三に、NOは統合失調症で著しく損なわれる学習と記憶に役割を果たします。

ミノサイクリンは、血液脳関門を効果的に通過する、ヒトで使用される第 2 世代のテトラサイクリンです。 ミノサイクリンは、その有益な抗菌および抗炎症特性のために、一般的に人間に使用されています. さらに、脳虚血、外傷性脳損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病の動物モデルにおいて、顕著な神経保護特性があります。 ミノサイクリンの神経保護効果は、誘導性 NO シンターゼ (iNOS)、カスパーゼ 1 およびカスパーゼ 3 の発現、および p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) の顕著な阻害と関連しています。 最近、ミノサイクリンがシトクロム c の放出を阻害し、マウスの筋萎縮性側索硬化症の進行を遅らせることも発見されました。

ミノサイクリンは、カスパーゼ ファミリーのメンバー、MAP キナーゼ経路、および NOS (脳疾患のさまざまなモデルにおけるミノサイクリンの神経保護効果において中心的な役割を果たす) を阻害する可能性があるため、開発の初期段階でミノサイクリンの神経保護効果をテストしたいと考えています。 （つまり、最初の精神病エピソードで）統合失調症。 ミノサイクリンの安全性と血液脳関門を通過する能力はよく知られています。 したがって、この薬が統合失調症に神経保護効果があることが判明した場合、それは新しい治療法になる可能性があります。