Minocycline voor de behandeling van schizofrenie in de vroege fase

Schizofrenie is een stoornis die wordt gekenmerkt door stoornissen in perceptie, denken, wilskracht, socialisatie, psychomotorisch gedrag en het zelfgevoel. Hoewel patiënten met schizofrenie beginnen vanuit een punt van relatieve normaliteit of subtiele stoornis, ervaren de meeste patiënten na het formele begin tot op zekere hoogte klinische achteruitgang. Deze achteruitgang manifesteert zich door de ontwikkeling en toenemende ernst en persistentie van psychotische en negatieve symptomen, cognitieve stoornissen en verminderde sociale en functionele capaciteiten. De onderliggende oorzaken van deze klinische verslechtering zijn niet bekend, maar worden over het algemeen toegeschreven aan progressie van de ziekte en geassocieerd met perioden van actieve positieve symptomen. De verslechtering treedt voornamelijk op in de vroege stadia van de ziekte en beperkt zich over het algemeen tot de eerste 5 jaar na het begin. Het verloopt ook niet lineair. Integendeel, na een periode stabiliseren patiënten zich op een niveau waarop ze aanhoudende symptomen hebben en worden aangetast in hun sociale en beroepsmatige functie. Ondanks de heterogeniteit van de symptomen bij patiënten en hun variabiliteit binnen patiënten tijdens episoden, zijn er twee verschillende patronen waargenomen in langdurige catamnestische studies van schizofreniepatiënten. Ten eerste zijn negatieve symptomen in de vroege stadia van de ziekte minder vaak en ernstiger en nemen ze in de latere stadia toe in prevalentie en ernst. In de vroege stadia domineren positieve symptomen eerder het klinische beeld. Ten tweede komen binnen de constellatie van positieve symptomen gevormde of gesystematiseerde wanen en hallucinaties vaker voor in de vroege stadia van de ziekte, terwijl gedesorganiseerde gedachten, ongepast affect en motorische symptomen vaker voorkomen in de latere stadia van de ziekte.

Zowel MRI als MRS bieden bewijs dat consistent is met een neurodegeneratief pathologisch proces bij schizofrenie dat voornamelijk maar niet uitsluitend in het vroege stadium van de ziekte voorkomt. Recente MRI-onderzoeken van monsters van schizofrenie in de eerste episode en in de kindertijd met behulp van meer rigoureuze en gestandaardiseerde methoden hebben corticale grijze stof en volumeveranderingen in het ventriculaire systeem gevonden. De bevindingen van volumeverminderingen in corticale grijze stof en toenamen in ventriculair systeemvolume kunnen worden beschreven als consistent met een proces dat pathomorfologische progressie en neurodegeneratie veroorzaakt. Onderzoekers hebben de rol van moleculaire mechanismen in de neuropathologie van schizofrenie overwogen. In deze context hebben voorstanders van neurodegeneratieve theorieën gesuggereerd dat de afwezigheid van gliose en bewijs van celdegeneratie te wijten zou kunnen zijn aan het feit dat de pathofysiologie een graduele apoptose inhoudt in plaats van een fulminant necrotisch proces. Apoptose is vluchtig en moeilijk histopathologisch te detecteren voor of nadat het proces zich ontvouwt. Studies hebben aangetoond dat verschillende neurochemische gebeurtenissen bij de synaps apoptose kunnen veroorzaken. Dergelijke activerende acties omvatten overmatige glutamaatstimulatie, calciuminstroom reactieve zuurstofsoorten die allemaal caspase-activering in dendrieten kunnen induceren. Lokale activering van caspasen die de apoptotische cascade initiëren, kan zich naar het cellichaam verspreiden of gelokaliseerd blijven, waardoor neurodegeneratief synapsverlies en synaptische hermodellering ontstaat. De verminderde omvang en verhoogde dichtheid van neuronen, in afwezigheid van een verminderd aantal neuronen of glia en verminderde corticale dikte, geven aan dat celprocessen en synaptische verbindingen bij schizofrenie zijn verminderd. Dit komt overeen met meldingen van verlaagde concentraties van synaptische eiwitten (bijvoorbeeld synaptophysine). Deze celprocessen en synapsen zouden verloren kunnen gaan als gevolg van een neurochemisch gemedieerde (via dopamine en/of glutamaat) synaptische apoptose die de celfunctie in gevaar zou brengen en de hersenmorfologie zou veranderen zonder echter ernstige celbeschadiging te veroorzaken (en dus gliale reacties teweeg te brengen).

Hoewel sommige auteurs hebben gesuggereerd dat farmacologische behandeling de symptomen van schizofrenie onderdrukt, maar het verloop van de ziekte of de mogelijke progressie ervan niet verandert, hebben anderen gesuggereerd dat antipsychotica in feite het pathofysiologische proces verbeteren dat psychotische symptomen veroorzaakt en leidt tot klinische achteruitgang. Bovendien hebben onderzoeken naar onderhoudsbehandelingen het profylactische effect van antipsychotica bij het voorkomen van terugval aangetoond; behandeling kan dan verantwoordelijk zijn voor het verzachten van het verloop van de ziekte en het produceren van gunstigere resultaten.

Drie bewijslijnen suggereren dat de nieuwe neurotransmitter stikstofmonoxide (NO) een centrale rol speelt in de pathofysiologie van schizofrenie. Ten eerste kunnen schizofrenie-achtige syndromen bij mensen worden opgewekt door fencyclidine (PCP), een geneesmiddel met duidelijke psychomimetische eigenschappen. Recente studies geven aan dat de gedrags- en biochemische effecten van PCP bij ratten worden geblokkeerd door stikstofoxidesynthase (NOS)-remmers, wat suggereert dat NO een belangrijke rol speelt in de farmacologische effecten van PCP. Ten tweede, postmortem hersenweefsel verkregen bij autopsie van schizofrenie en controle toont een toename in NOS in het cerebellum en de hersenstam van schizofrene patiënten. Ten derde speelt NO een rol bij leren en geheugen, die ernstig worden aangetast bij schizofrenie.

Minocycline is een tetracycline van de tweede generatie die bij mensen wordt gebruikt en die effectief de bloed-hersenbarrière passeert. Minocycline wordt vaak door mensen gebruikt vanwege de gunstige antimicrobiële en ontstekingsremmende eigenschappen. Bovendien heeft het opmerkelijke neuroprotectieve eigenschappen in diermodellen van cerebrale ischemie, traumatisch hersenletsel en de ziekte van Huntington en Parkinson. Het neuroprotectieve effect van Minocycline wordt in verband gebracht met duidelijke remming van induceerbare NO-synthase (iNOS), caspase 1- en caspase 3-expressie en p38 mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK). Onlangs werd ontdekt dat Minocycline ook de afgifte van cytochroom c remt en de progressie van amyotrofische laterale sclerose bij muizen vertraagt.

Omdat Minocycline leden van de caspase-familie, de MAP-kinaseroute en NOS (die een centrale rol spelen in de neuroprotectieve effecten van Minocycline in verschillende modellen van hersenziekten) kan remmen, willen we het neuroprotectieve effect van Minocycline in de vroege ontwikkeling testen. (d.w.z. bij de eerste psychotische episode) van schizofrenie. De staat van dienst van Minocycline en zijn vermogen om de bloed-hersenbarrière te penetreren zijn bekend. Daarom, als blijkt dat dit medicijn een neuroprotectief effect heeft bij schizofrenie, kan het een nieuwe therapie zijn.