Minosykliini varhaisen vaiheen skitsofrenian hoitoon

Skitsofrenia on sairaus, jolle on tunnusomaista havainnon, ajattelun, tahdon, sosiaalistumisen, psykomotorisen käyttäytymisen ja itsetunnon häiriöt. Vaikka potilaat kärsivät skitsofreniasta, alkavat suhteellisen normaalista tai hienovaraisesta heikentymisestä, muodollisen puhkeamisen jälkeen useimmat potilaat kokevat jossain määrin kliinistä heikkenemistä. Tämä heikkeneminen ilmenee psykoottisten ja negatiivisten oireiden kehittymisenä ja lisääntymisenä ja jatkumisena, kognitiivisena heikkenemisenä sekä heikentyneenä sosiaalisena ja toimintakyvynä. Tämän kliinisen huononemisen taustalla olevia syitä ei tunneta, mutta se johtuu yleensä sairauden etenemisestä ja liittyy aktiivisten positiivisten oireiden jaksoihin. Paheneminen tapahtuu ensisijaisesti sairauden alkuvaiheessa ja se rajoittuu yleensä ensimmäiseen 5 vuoteen taudin puhkeamisesta. Se ei myöskään etene lineaarisesti. Pikemminkin jakson jälkeen potilaat stabiloituvat tasolle, jolla heillä on jatkuvia oireita ja heidän sosiaalinen ja ammatillinen toimintakykynsä on heikentynyt. Huolimatta potilaiden oireiden heterogeenisyydestä ja niiden vaihtelusta potilaiden sisällä eri jaksoissa, skitsofreniapotilaiden pitkäaikaisissa katamnestisissa tutkimuksissa on havaittu kaksi erilaista mallia. Ensinnäkin negatiiviset oireet ovat yleensä harvinaisempia ja vaikeita sairauden alkuvaiheessa ja lisääntyvät esiintyvyyden ja vakavuuden myöhemmissä vaiheissa. Varhaisessa vaiheessa positiiviset oireet hallitsevat todennäköisemmin kliinistä kuvaa. Toiseksi positiivisten oireiden joukossa muodostuneet tai systematisoidut harhaluulot ja hallusinaatiot ovat yleisempiä sairauden aikaisemmissa vaiheissa, kun taas ajatusten epäjärjestyminen, sopimaton vaikutelma ja motoriset oireet ovat yleisempiä sairauden myöhemmissä vaiheissa.

Sekä MRI että MRS tarjoavat todisteita, jotka ovat yhdenmukaisia ​​skitsofrenian neurodegeneratiivisen patologisen prosessin kanssa, jota esiintyy ensisijaisesti, mutta ei yksinomaan sairauden alkuvaiheessa. Viimeaikaiset MRI-tutkimukset ensimmäisen jakson ja lapsuudessa alkaneen skitsofrenian näytteistä tiukemmilla ja standardoiduilla menetelmillä ovat löytäneet aivokuoren harmaan aineen ja kammiojärjestelmän tilavuuden muutoksia. Havaintoja aivokuoren harmaan aineen tilavuuden vähenemisestä ja kammiojärjestelmän tilavuuden kasvusta voidaan kuvata yhdenmukaisiksi prosessin kanssa, joka aiheuttaa patomorfologista etenemistä ja hermoston rappeutumista. Tutkijat ovat pohtineet molekyylimekanismien roolia skitsofrenian neuropatologiassa. Tässä yhteydessä neurodegeneratiivisten teorioiden kannattajat ovat ehdottaneet, että glioosin ja todisteiden puuttuminen solujen rappeutumisesta voisi johtua siitä tosiasiasta, että patofysiologiaan liittyy pikemminkin asteittainen apoptoosi kuin fulminantti nekroottinen prosessi. Apoptoosi on katoava ja vaikea havaita histopatologisesti ennen prosessin alkamista tai sen jälkeen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että erilaiset neurokemialliset tapahtumat synapsissa voivat aiheuttaa apoptoosia. Tällaisia ​​laukaisevia toimia ovat liiallinen glutamaattistimulaatio, kalsiumin sisäänvirtauksen reaktiiviset happilajit, jotka kaikki voivat indusoida kaspaasin aktivaation dendriiteissä. Apoptoottisen kaskadin aloittavien kaspaasien paikallinen aktivaatio voi levitä solurunkoon tai pysyä paikallisena tuottaen hermostoa rappeuttavaa synapsin häviämistä ja synaptista uudelleenmuodostumista. Hermosolujen pienentynyt koko ja lisääntynyt tiheys, kun ei ole vähentynyt neuronien tai glia-määrä ja vähentynyt aivokuoren paksuus, osoittavat, että soluprosessit ja synaptiset yhteydet ovat vähentyneet skitsofreniassa. Tämä on yhdenmukainen synaptisten proteiinien (esim. synaptofysiinin) vähentyneiden pitoisuuksien raporttien kanssa. Nämä soluprosessit ja synapsit voivat kadota neurokemiallisesti (dopamiinin ja/tai glutamaatin kautta) tapahtuvan synaptisen apoptoosin seurauksena, joka vaarantaisi solun toiminnan ja muuttaisi aivojen morfologiaa aiheuttamatta kuitenkaan vakavaa soluvauriota (ja siten aiheuttamatta gliareaktioita).

Vaikka jotkut kirjoittajat ovat ehdottaneet, että farmakologinen hoito tukahduttaa skitsofrenian oireita, mutta ei muuta sairauden kulkua tai sen mahdollista etenemistä, toiset ovat ehdottaneet, että psykoosilääkkeet itse asiassa parantavat patofysiologista prosessia, joka aiheuttaa psykoottisia oireita ja johtaa kliiniseen heikkenemiseen. Lisäksi ylläpitohoitotutkimukset ovat osoittaneet psykoosilääkkeiden ennaltaehkäisevän vaikutuksen uusiutumisen ehkäisyssä; hoito voi siten olla vastuussa sairauden kulun lievittämisestä ja suotuisampien tulosten tuottamisesta.

Kolme todistetta viittaa siihen, että uudella välittäjäaineella typpioksidilla (NO) on keskeinen rooli skitsofrenian patofysiologiassa. Ensinnäkin fensyklidiini (PCP), lääke, jolla on merkittäviä psykomimeettisiä ominaisuuksia, voi indusoida ihmisillä skitsofrenian kaltaisia ​​oireyhtymiä. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että typpioksidisyntaasin (NOS) estäjät estävät PCP:n käyttäytymis- ja biokemialliset vaikutukset rotilla, mikä viittaa siihen, että NO:lla on tärkeä rooli PCP:n farmakologisissa vaikutuksissa. Toiseksi, ruumiinavauksessa skitsofreniasta ja kontrollista saadut postmortem-aivokudokset osoittavat lisääntynyttä NOS-arvoa skitsofreniapotilaiden pikkuaivoissa ja aivorungossa. Kolmanneksi NO:lla on rooli oppimisessa ja muistissa, mikä on vakavasti heikentynyt skitsofreniassa.

Minosykliini on ihmisillä käytettävä toisen sukupolven tetrasykliini, joka läpäisee tehokkaasti veri-aivoesteen. Ihmiset käyttävät yleisesti minosykliiniä sen hyödyllisten antimikrobisten ja anti-inflammatoristen ominaisuuksien vuoksi. Lisäksi sillä on merkittäviä hermostoa suojaavia ominaisuuksia aivoiskemian, traumaattisen aivovaurion sekä Huntingtonin ja Parkinsonin taudin eläinmalleissa. Minosykliinin hermoja suojaava vaikutus liittyy indusoitavan NO-syntaasin (iNOS), kaspaasi 1:n ja kaspaasi 3:n ilmentymisen sekä p38-mitogeenillä aktivoiman proteiinikinaasin (MAPK) merkittävään estoon. Äskettäin havaittiin, että minosykliini estää myös sytokromi c:n vapautumista ja hidastaa amyotrofisen lateraaliskleroosin etenemistä hiirillä.

Koska minosykliini voi estää kaspaasiperheen jäseniä, MAP-kinaasireittiä ja NOS:ää (joilla on keskeinen rooli minosykliinin hermosuojaa suojaavissa vaikutuksissa eri aivotautimalleissa), haluaisimme testata minosykliinin hermoja suojaavaa vaikutusta varhaisessa kehityksessä. (eli - ensimmäisessä psykoottisessa episodissa) skitsofrenian. Minosykliinin turvallisuus ja sen kyky läpäistä veri-aivoeste ovat hyvin tunnettuja. Siksi, jos tällä lääkkeellä havaitaan olevan neuroprotektiivinen vaikutus skitsofrenian hoidossa, se voi olla uusi hoitomuoto.