Minociklin a korai fázisú skizofrénia kezelésére

A skizofrénia olyan rendellenesség, amelyet az észlelés, a gondolkodás, az akarat, a szocializáció, a pszichomotoros viselkedés és az önérzet zavarai jellemeznek. Bár a skizofréniában szenvedő betegek a relatív normális állapotból vagy finom károsodásból indulnak ki, a formális megjelenést követően a legtöbb beteg bizonyos fokig klinikai állapotromlást tapasztal. Ez a romlás a pszichotikus és negatív tünetek, a kognitív károsodás, valamint a szociális és funkcionális képességek csökkenésében nyilvánul meg. Ennek a klinikai állapotromlásnak a kiváltó okai nem ismertek, de általában a betegség progressziójának tulajdoníthatók, és az aktív pozitív tünetek időszakaihoz kapcsolódnak. A romlás elsősorban a betegség korai stádiumában jelentkezik, és általában a megjelenést követő első 5 évre korlátozódik. Szintén nem halad lineárisan. Inkább egy időszak után a betegek stabilizálódnak azon a szinten, ahol tartós tüneteik vannak, és szociális és szakmai funkcióik károsodnak. A betegek tüneteinek heterogenitása és a betegeken belüli variabilitása ellenére az epizódok során két különböző mintát fedeztek fel a skizofrén betegeken végzett hosszú távú katamnesztikus vizsgálatok során. Először is, a negatív tünetek a betegség korai szakaszában kevésbé gyakoriak és súlyosak, a későbbi szakaszokban pedig egyre gyakoribbak és súlyosabbak. A korai szakaszban a pozitív tünetek nagyobb valószínűséggel uralják a klinikai képet. Másodszor, a pozitív tünetek konstellációján belül a kialakult vagy rendszerezett téveszmék és hallucinációk gyakoribbak a betegség korai szakaszában, míg a gondolati dezorganizáció, a nem megfelelő affektus és a motoros tünetek gyakoribbak a betegség későbbi szakaszaiban.

Mind az MRI, mind az MRS bizonyítékot kínál, amely összhangban van a skizofrénia neurodegeneratív kóros folyamatával, amely elsősorban, de nem kizárólag a betegség korai szakaszában fordul elő. Az első epizód és a gyermekkori skizofrénia mintáin végzett, szigorúbb és szabványosabb módszerekkel végzett legújabb MRI-vizsgálatok a kérgi szürkeállomány és a kamrai rendszer térfogatának változásait mutatták ki. A kortikális szürkeállomány térfogatcsökkenésére és a kamrai rendszer térfogatának növekedésére vonatkozó megállapítások összhangban állnak egy patomorfológiai progressziót és neurodegenerációt okozó folyamattal. A kutatók megvizsgálták a molekuláris mechanizmusok szerepét a skizofrénia neuropatológiájában. Ebben az összefüggésben a neurodegeneratív elméletek hívei azt javasolták, hogy a gliózis és a sejtdegeneráció bizonyítékának hiánya annak a ténynek tudható be, hogy a patofiziológia fokozatos apoptózist foglal magában, nem pedig fulmináns nekrotikus folyamatot. Az apoptózis eltűnik, és kórszövettanilag nehéz kimutatni a folyamat kibontakozása előtt vagy után. Tanulmányok kimutatták, hogy a szinapszisban különböző neurokémiai események apoptózist indukálhatnak. Ilyen kiváltó hatások közé tartozik a túlzott glutamát-stimuláció, a kalcium beáramlása reaktív oxigénfajták, amelyek mind kaszpázaktivációt indukálhatnak a dendritekben. Az apoptotikus kaszkádot elindító kaszpázok lokális aktivációja átterjedhet a sejttestbe, vagy lokalizált maradhat, ami neurodegeneratív szinapszisvesztést és szinaptikus remodellinget eredményez. A neuronok csökkent mérete és megnövekedett sűrűsége a neuronok vagy glia csökkent számának hiányában és a kérgi vastagságának csökkenése azt jelzi, hogy a sejtfolyamatok és a szinaptikus kapcsolatok csökkentek skizofréniában. Ez összhangban van a szinaptikus fehérjék (például szinaptofizin) koncentrációjának csökkenéséről szóló jelentésekkel. Ezek a sejtfolyamatok és szinapszisok elveszhetnek egy neurokémiailag közvetített (dopamin és/vagy glutamát) szinaptikus apoptózis következtében, amely veszélyeztetné a sejtműködést és megváltoztatná az agy morfológiáját, anélkül azonban, hogy komoly sejtkárosodást okozna (és ezáltal gliareakciókat indukálna).

Bár egyes szerzők azt sugallják, hogy a gyógyszeres kezelés elnyomja a skizofrénia tüneteit, de nem változtatja meg a betegség lefolyását vagy lehetséges progresszióját, mások szerint az antipszichotikumok valójában enyhítik a pszichotikus tüneteket okozó és a klinikai állapot romlásához vezető patofiziológiai folyamatot. Ezenkívül a fenntartó kezeléssel kapcsolatos vizsgálatok kimutatták az antipszichotikus gyógyszerek profilaktikus hatását a visszaesés megelőzésében; a kezelés tehát felelős lehet a betegség lefolyásának enyhítéséért és kedvezőbb eredményekért.

A bizonyítékok három sora arra utal, hogy a nitrogén-oxid (NO) új neurotranszmitter központi szerepet játszik a skizofrénia patofiziológiájában. Először is, a skizofrénia-szerű szindrómákat emberben kiválthatja a fenciklidin (PCP), amely jelentős pszichomimetikus tulajdonságokkal rendelkező gyógyszer. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a PCP viselkedési és biokémiai hatásait patkányokban nitrogén-oxid szintáz (NOS) gátlók blokkolják, ami arra utal, hogy a NO fontos szerepet játszik a PCP farmakológiai hatásaiban. Másodszor, a szkizofrénia és a kontroll kórbonctani vizsgálata során nyert posztmortem agyszövet NOS növekedést mutat a skizofrén betegek kisagyában és agytörzsében. Harmadszor, az NO szerepet játszik a tanulásban és a memóriában, ami skizofrénia esetén súlyosan károsodott.

A minociklin egy emberben használt második generációs tetraciklin, amely hatékonyan átjut a vér-agy gáton. A minociklint általában az emberek használják, mivel jótékony antimikrobiális és gyulladáscsökkentő tulajdonságai vannak. Ezenkívül figyelemre méltó neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkezik agyi ischaemia, traumás agysérülés, valamint Huntington- és Parkinson-kór állatmodelljeiben. A minociklin neuroprotektív hatása az indukálható NO-szintáz (iNOS), a kaszpáz 1 és a kaszpáz 3 expressziójának, valamint a p38 mitogén aktivált protein kináz (MAPK) kifejezett gátlásával függ össze. Nemrég azt találták, hogy a minociklin gátolja a citokróm c felszabadulását és késlelteti az amiotrófiás laterális szklerózis progresszióját egerekben.

Mivel a minociklin gátolhatja a kaszpáz család tagjait, a MAP kináz útvonalat és a NOS-t (amelyek központi szerepet játszanak a minociklin neuroprotektív hatásában különböző agyi betegségmodellekben), szeretnénk tesztelni a minociklin neuroprotektív hatását a fejlődés korai szakaszában. (azaz - az első pszichotikus epizódnál) a skizofrénia. A minociklin biztonságossága és a vér-agy gáton való áthatolási képessége jól ismert. Ezért, ha ez a gyógyszer neuroprotektív hatást fejt ki skizofréniában, ez egy új terápia lehet.