代償性肥大から心不全への移行の根底にある循環マーカー

心不全（HF）は複雑な臨床症候群であり、年間50万人以上の命を奪う重大な公衆衛生上の問題です。 これは、米国の退院に関する主要な診断関連グループ (DRG) です。 急性非代償性心不全による入院患者は年間約100～300万人います。 クラス III およびクラス IV の心不全の死亡率は毎年 14 ～ 18% です (1)。 現在、米国では 500 万人近くの患者が心不全を患っています (2)。 この種の心臓病を患う被験者の治療においては、早期の発見と予防が依然として重要な手段となります。 代償性肥大と急性心不全の間の移行の基礎となる循環マーカーの発見と定義は、検出と予防の取り組みにおいて重要な必要性のある分野です。 既存のマーカー BNP は、心不全患者と他の疾患を持つ患者を区別するのに役立ちます。 しかし、心不全と診断された患者における異常な BNP レベルの変動が大きいため、代償性心不全と非代償性心不全の間の移行の予測因子として BNP レベルの信頼性が低くなります。

アポトーシスは、心機能不全の進行、および安定した代償性心不全と急性悪化の間の移行の根底にある筋細胞死の一因となっており、おそらくはその原因でもある(3)。 アポトーシスは、細胞死をもたらす調節された生物学的プロセスです(4-9)。 システイン酸プロテアーゼのファミリーであるカスパーゼはこのプロセスを調節し、実際にアポトーシスを引き起こします。 アポトーシスのトリガーまたはシグナルにより、近位カスパーゼまたは開始カスパーゼ (カスパーゼ-8、-9、10 など) が活性化されます。 これらのイニシエーター カスパーゼは次に、カスパーゼ-3、-6、-7 などの下流のエフェクター カスパーゼを切断し、活性化します。 これらのエフェクター カスパーゼは、ラミン A、アルファ フォドリン、ポリ (ADP リボース) ポリメラーゼなどの細胞骨格や核に存在するタンパク質などのさまざまなタンパク質を切断し、アポトーシスを引き起こします。 カスパーゼ 3 は、このアポトーシス経路の主要な実行者であり、細胞および核タンパク質のタンパク質分解切断に全体的または決定的に関与しています。 カスパーゼ-3 の活性化には、その不活性チモーゲンを活性 p17 および p12 フラグメントにタンパク質分解処理する必要があります。 切断されたカスパーゼ-3は、細胞溶解物中のこの切断された酵素（p17フラグメント）に特異的な抗体により、免疫ブロット法またはOD450 nmでのマイクロプレートリーダーによる分光光度測定を利用したELISAアッセイにより検出できます。

このパイロット研究の主な目的は、1) 活性化カスパーゼ-3 がヒトの循環液で検出できるかどうか、検出された場合、日周リズムの変動や経時的なレベルの連続変化があるかどうか、2) 急性の代償不全の間にそのレベルが上昇するかどうかを判断することです。 3) 急性心不全と安定心不全の間の移行がそのレベルの低下と相関しているかどうか。

急性悪化のもう 1 つの潜在的なマーカーはジストロフィンです。 ジストロフィンは当初、その N 末端の変異が心筋症を引き起こす X 連鎖遺伝子として同定されました。 ジストロフィンは、心筋細胞とその筋鞘膜に重要な構造的サポートを提供します (10-11)。 それは、N末端でアクチンをジストロフィン関連タンパク質複合体と結び付け、C末端で筋鞘と筋肉の細胞外マトリックスを結びつけます。 突然変異は、支持力の喪失、筋鞘の不安定性およびミオパチーを引き起こします。 心筋ジストロフィンの転座と心筋切断は、心不全と収縮機能不全の進行に関連しています。 これらの変化は、心室補助装置（１２）からの機械的ストレスの減少後に元に戻る。 現在のパイロット研究では、心不全の急性悪化中にジストロフィンがヒトの循環中に放出され、検出される可能性があるという仮説を検証します。 さらに、1) 急性非代償性心不全中にそのレベルが上昇するかどうか、2) 急性心不全と安定心不全の間の移行がそのレベルの低下と相関するかどうか、3) 時間の経過とともにこれらのレベルの連続的な変化があるかどうかをテストします。 。

BNP はストレスを受けた心筋のマーカーとして知られており、心臓病における心筋の伸長やストレスを検出するために使用されています。 IL-6 と TNF α は両方とも炎症マーカーであり、心不全などの炎症状態では上昇することが示されています。 CRP は別の炎症マーカーです。 それらのレベルを知ることは、血清カスパーゼ-3 p17 レベルを CHF における既知の血清因子と相関させるのに役立ちます。

安定した心不全患者を対象に、これらのマーカーのレベルを 2 年間 3 か月 (+/- 1 か月) ごとにチェックすることによって、レベルの「スパイク」がある患者が CHF の有害な転帰を予測するかどうかを確認することが私たちの目標です。 最終的に、そのような場合、「スパイク」または蓄積されたより高いカスパーゼ-3フラグメントを持つ患者を罹患率/死亡率の高い患者として特定することができます。 そのような患者を特定すると、転帰を変えるために、より積極的に治療を行う可能性があります。

また、対照被験者から血液サンプルを採取してベースラインレベルを測定し、日内リズムの変動があるかどうかを判断します。