Cirkulerande markörer som ligger bakom övergången från kompenserad hypertrofi till hjärtsvikt

Hjärtsvikt (HF) är ett komplext kliniskt syndrom och ett stort folkhälsoproblem som kräver mer än 500 000 liv per år. Det är den ledande diagnosrelaterade gruppen (DRG) för sjukhusutskrivningar i USA. Det sker cirka 1-3 miljoner inläggningar årligen för akut dekompenserad hjärtsvikt. Dödligheten i klass III och IV hjärtsvikt är 14-18 % varje år (1). För närvarande har nästan 5 miljoner patienter HF i USA (2). Tidig upptäckt och förebyggande förblir nyckelåtgärder vid behandling av patienter med denna form av hjärtsjukdom. Att upptäcka och definiera cirkulerande markörer som ligger till grund för övergången mellan kompenserad hypertrofi och akut hjärtsvikt utgör ett område med viktiga behov i detektions- och förebyggande arbetet. Den befintliga markören BNP är användbar för att hjälpa till att skilja dem med hjärtsvikt från dem som har andra tillstånd. Den stora variationen av onormala BNP-nivåer hos dem som har en diagnos av hjärtsvikt gör dock BNP-nivån opålitlig som en prediktor för övergången mellan kompenserad och dekompenserad hjärtsvikt.

Apoptos bidrar till, och kanske, är orsaken till myocytdöd som ligger till grund för utvecklingen av hjärtdysfunktion och övergången mellan stabil kompenserad hjärtsvikt och akut försämring (3). Apoptos är en reglerad biologisk process som leder till celldöd (4-9). Caspases, en familj av cysteinsyraproteaser reglerar processen och leder faktiskt till apoptos. Apoptotisk trigger eller signal resulterar i aktivering av proximala eller initiatorkaspaser (såsom kaspas-8, -9, 10). Dessa initiatorkaspaser klyver sedan och aktiverar i sin tur nedströms effektorkaspaser såsom kaspaser-3, -6 och -7. Dessa effektorkaspaser klyver sedan olika proteiner såsom de som finns i cytoskelett och kärna som lamin A, alfa-fodrin och poly (ADP-ribos) polymeras, vilket leder till apoptos. Caspase-3 är nyckeln i denna apoptotiska väg, ansvarig helt eller kritiskt för den proteolytiska klyvningen av cellulära och nukleära proteiner. Aktivering av kaspas-3 kräver proteolytisk bearbetning av dess inaktiva zymogen till aktiva p17- och p12-fragment. Det klyvda kaspas-3 kan detekteras av antikroppar specifika för detta klyvda enzym (p17-fragment) i cellysat genom immunblotting eller genom en ELISA-analys som använder spektrofotometrisk bestämning med en mikroplattläsare vid OD450 nm.

De primära målen för denna pilotstudie är att avgöra om 1) aktiverat kaspas-3 kan detekteras i mänsklig cirkulation och i så fall finns det dygnsrytmvariationer och serieförändringar i nivåerna över tid, 2) om dess nivå ökar under akut dekompenserad hjärtsvikt, och 3) om övergången mellan akut och stabil hjärtsvikt är korrelerad med en minskning av dess nivå.

En annan potentiell markör för akut försämring är dystrofin. Dystrofin identifierades ursprungligen som den X-kopplade genen vars mutationer i dess N-terminal orsakar kardiomyopati. Dystrofin ger viktigt strukturellt stöd för hjärtmyocyten och dess sarkolemmamembran (10-11). Det länkar aktin vid dess N-terminal med det dystrofinassocierade proteinkomplexet och sarkolemma vid C-terminalen och den extracellulära matrisen av muskel. Mutationer orsakar förlust av stöd och sarkolemal instabilitet och myopati. Myokarddystrofintranslokation och klyvning är förknippade med utvecklingen av hjärtsvikt och kontraktil dysfunktion. Dessa förändringar reverseras efter minskning av mekanisk stress från ventrikulär assistansanordning (12). I föreliggande pilotstudie kommer vi att testa hypotesen att dystrofin kan frisättas och detekteras i mänsklig cirkulation under akut försämring av hjärtsvikt. Vi kommer vidare att testa om 1) dess nivå ökar under akut dekompenserad hjärtsvikt, och 2) om övergången mellan akut och stabil hjärtsvikt är korrelerad med en minskning av dess nivå, och 3) om det finns seriella förändringar av dessa nivåer över tid. .

BNP är en känd markör för stressat myokardium och har använts för att upptäcka myokardsträckning och stress vid hjärtsjukdomar. IL-6 och TNF alfa är båda inflammatoriska markörer och har visat sig vara förhöjda i inflammatoriskt tillstånd såsom hjärtsvikt. CRP är en annan inflammatorisk markör. Att känna till deras nivåer är till hjälp för att korrelera serumcaspase-3 p17-nivån med de kända serumfaktorerna i CHF.

Genom att kontrollera nivåerna av dessa markörer var 3:e månad (+/- en månad) hos stabila HF-patienter under två år, är vårt mål att se om de med en "spikning" i nivå förutsäger negativa utfall i CHF. I slutändan, om så är fallet, kan vi identifiera patienter med en "spike" eller kumulativt högre kaspas-3-fragment som löper hög risk för morbiditet/dödlighet. Identifiering av sådana patienter kan få oss att behandla dem mer proaktivt för att försöka ändra resultatet.

Vi kommer också att ta blodprover från kontrollpersoner för att mäta baslinjenivåer och avgöra om det finns variationer i dygnsrytmen.