Zirkulierende Marker, die dem Übergang von der kompensierten Hypertrophie zur Herzinsuffizienz zugrunde liegen

Herzinsuffizienz (HF) ist ein komplexes klinisches Syndrom und ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit, das jährlich mehr als 500.000 Todesopfer fordert. Sie ist die führende Diagnosis Related Group (DRG) für Krankenhausentlassungen in den USA. Jährlich gibt es etwa 1–3 Millionen Einweisungen wegen akuter dekompensierter Herzinsuffizienz. Die Sterblichkeitsrate bei Herzinsuffizienz der Klassen III und IV beträgt 14–18 % pro Jahr (1). Derzeit leiden in den USA fast 5 Millionen Patienten an Herzinsuffizienz (2). Früherkennung und Prävention bleiben wichtige Maßnahmen bei der Behandlung von Patienten mit dieser Form von Herzerkrankungen. Die Entdeckung und Definition zirkulierender Marker, die dem Übergang zwischen kompensierter Hypertrophie und akuter Herzinsuffizienz zugrunde liegen, stellt einen Bereich mit großem Bedarf bei den Erkennungs- und Präventionsbemühungen dar. Der vorhandene Marker BNP hilft dabei, Menschen mit Herzinsuffizienz von Menschen mit anderen Erkrankungen zu unterscheiden. Aufgrund der großen Schwankung der abnormalen BNP-Werte bei Patienten mit der Diagnose Herzinsuffizienz ist der BNP-Wert jedoch als Prädiktor für den Übergang zwischen kompensierter und dekompensierter Herzinsuffizienz unzuverlässig.

Apoptose trägt zum Absterben von Myozyten bei und ist möglicherweise sogar dessen Ursache, die dem Fortschreiten der Herzfunktionsstörung und dem Übergang zwischen stabiler kompensierter Herzinsuffizienz und akuter Verschlechterung zugrunde liegt (3). Apoptose ist ein regulierter biologischer Prozess, der zum Zelltod führt (4-9). Caspasen, eine Familie von Cysteinsäureproteasen, regulieren den Prozess und führen tatsächlich zur Apoptose. Ein apoptotischer Auslöser oder ein apoptotisches Signal führt zur Aktivierung von proximalen oder Initiator-Caspasen (wie Caspase-8, -9, 10). Diese Initiator-Caspasen spalten sich dann und aktivieren wiederum nachgeschaltete Effektor-Caspasen wie die Caspasen-3, -6 und -7. Diese Effektor-Caspasen spalten dann verschiedene Proteine, die beispielsweise in Zytoskeletten und Zellkernen vorhanden sind, wie Lamin A, Alpha-Fodrin und Poly(ADP-Ribose)-Polymerase, was zur Apoptose führt. Caspase-3 ist der Schlüsselakteur in diesem apoptotischen Weg und ganz oder entscheidend für die proteolytische Spaltung zellulärer und nuklearer Proteine ​​verantwortlich. Die Aktivierung von Caspase-3 erfordert die proteolytische Verarbeitung seines inaktiven Zymogens in aktive p17- und p12-Fragmente. Die gespaltene Caspase-3 kann durch spezifische Antikörper für dieses gespaltene Enzym (p17-Fragment) in Zelllysaten durch Immunblotting oder durch einen ELISA-Assay unter Verwendung einer spektrophotometrischen Bestimmung mit einem Mikroplatten-Lesegerät bei OD450 nm nachgewiesen werden.

Die Hauptziele dieser Pilotstudie bestehen darin, festzustellen, ob 1) aktivierte Caspase-3 im menschlichen Kreislauf nachgewiesen werden kann und, wenn ja, Tagesrhythmusschwankungen und serielle Änderungen der Spiegel im Laufe der Zeit gibt, 2) ob ihr Spiegel während einer akuten Dekompensation erhöht ist Herzinsuffizienz und 3) ob der Übergang zwischen akuter und stabiler Herzinsuffizienz mit einer Abnahme ihres Niveaus korreliert.

Ein weiterer potenzieller Marker für eine akute Verschlechterung ist Dystrophin. Dystrophin wurde ursprünglich als das X-chromosomale Gen identifiziert, dessen Mutationen in seinem N-Terminus eine Kardiomyopathie verursachen. Dystrophin bietet wichtige strukturelle Unterstützung für den Herzmuskel und seine Sarkolemmmembran (10-11). Es verbindet Aktin an seinem N-Terminus mit dem Dystrophin-assoziierten Proteinkomplex und Sarkolemm am C-Terminus und der extrazellulären Matrix des Muskels. Mutationen führen zu einem Verlust der Stützkraft und zu sarkolemmaler Instabilität und Myopathie. Die Translokation und Spaltung von Myokarddystrophin ist mit dem Fortschreiten von Herzinsuffizienz und kontraktiler Dysfunktion verbunden. Diese Veränderungen kehren sich nach der Reduzierung der mechanischen Belastung durch das Herzunterstützungsgerät um (12). In der vorliegenden Pilotstudie werden wir die Hypothese testen, dass Dystrophin während einer akuten Verschlechterung der Herzinsuffizienz freigesetzt und im menschlichen Blutkreislauf nachgewiesen werden kann. Wir werden weiter testen, ob 1) sein Spiegel während einer akuten dekompensierten Herzinsuffizienz erhöht ist, und 2) ob der Übergang zwischen akuter und stabiler Herzinsuffizienz mit einem Abfall seines Spiegels korreliert und 3) ob es im Laufe der Zeit zu seriellen Veränderungen dieser Werte kommt .

BNP ist ein bekannter Marker für gestresstes Myokard und wird zur Erkennung von Myokarddehnung und -stress bei Herzerkrankungen eingesetzt. IL-6 und TNF-alpha sind beide Entzündungsmarker und sind nachweislich bei Entzündungszuständen wie Herzinsuffizienz erhöht. CRP ist ein weiterer Entzündungsmarker. Die Kenntnis ihrer Werte ist hilfreich, um den Serum-Caspase-3-p17-Spiegel mit den bekannten Serumfaktoren bei CHF zu korrelieren.

Indem wir die Werte dieser Marker alle drei Monate (+/- einen Monat) bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz über einen Zeitraum von zwei Jahren überprüfen, wollen wir herausfinden, ob Patienten mit einem „Spitzenwert“ im Wert ein negatives Ergebnis bei Herzinsuffizienz vorhersagen. Wenn dies der Fall ist, können wir letztendlich Patienten mit einem „Spike“ oder einem kumulativen höheren Caspase-3-Fragment als Patienten mit hohem Morbiditäts-/Mortalitätsrisiko identifizieren. Die Identifizierung solcher Patienten kann dazu führen, dass wir sie proaktiver behandeln und versuchen, das Ergebnis zu ändern.

Wir werden auch Blutproben von Kontrollpersonen entnehmen, um die Ausgangswerte zu messen und festzustellen, ob es Schwankungen im Tagesrhythmus gibt.