보상성 비대에서 심부전으로의 전환을 뒷받침하는 순환 마커

심부전(HF)은 연간 500,000명 이상의 생명을 앗아가는 복잡한 임상 증후군이자 주요 공중 보건 문제입니다. 미국 내 병원 퇴원에 관한 선도적인 진단 관련 그룹(DRG)입니다. 급성 비대상성 심부전으로 인해 연간 약 100만~300만 명의 입원이 발생합니다. Class III 및 IV 심부전의 사망률은 매년 14~18%입니다(1). 현재 미국에서는 약 500만 명의 환자가 HF를 앓고 있습니다(2). 이러한 형태의 심장병 환자를 치료하는 데 있어 조기 발견 및 예방은 여전히 ​​중요한 수단입니다. 보상성 비대와 급성 심부전 사이의 전환의 기초가 되는 순환 마커를 발견하고 정의하는 것은 감지 및 예방 노력에 있어 중요한 요구 영역을 나타냅니다. 기존 표지자 BNP는 심부전 환자와 다른 질환이 있는 환자를 구별하는 데 유용합니다. 그러나 심부전 진단을 받은 사람들의 비정상적인 BNP 수치의 큰 변화로 인해 BNP 수치는 보상 심부전과 비보상 심부전 사이의 전환을 예측하는 지표로서 신뢰할 수 없게 됩니다.

아폽토시스는 심장 기능 장애의 진행과 안정 보상 심부전과 급성 악화 사이의 전환에 기여하며 아마도 이는 근세포 사멸의 원인일 것입니다(3). 세포사멸은 세포 사멸을 초래하는 조절된 생물학적 과정입니다(4-9). 시스테인산 프로테아제 계열인 카스파제는 이 과정을 조절하고 실제로 세포사멸을 유발합니다. 세포사멸 유발 또는 신호는 근위 또는 개시 카스파제(예: 카스파제-8, -9, 10)의 활성화를 초래합니다. 그런 다음 이러한 개시 카스파제는 절단되어 카스파제-3, -6 및 -7과 같은 하류 이펙터 카스파제를 활성화합니다. 이러한 효과기 카스파제는 lamin A, 알파-포드린 및 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제와 같은 세포골격 및 핵에 존재하는 단백질과 같은 다양한 단백질을 절단하여 세포사멸을 유도합니다. 카스파제-3은 세포사멸 경로의 주요 실행자로서 세포 및 핵 단백질의 단백질 분해 절단에 전적으로 또는 결정적으로 책임이 있습니다. 카스파제-3의 활성화에는 비활성 자이모겐의 단백질 분해 과정이 활성 p17 및 p12 단편으로 필요합니다. 절단된 카스파제-3는 면역블로팅에 의해 또는 OD450 nm에서 마이크로플레이트 리더를 사용한 분광광도 측정을 활용하는 ELISA 분석에 의해 세포 용해물에서 이 절단된 효소(p17 단편)에 특이적인 항체에 의해 검출될 수 있습니다.

이 파일럿 연구의 주요 목표는 1) 활성화된 카스파제-3가 인간 순환에서 감지될 수 있는지, 그렇다면 시간이 지남에 따라 일주기 리듬 변화와 수준의 연속 변화가 있는지, 2) 급성 보상부전 기간 동안 수준이 증가하는지 여부를 결정하는 것입니다. 심부전, 3) 급성 심부전과 안정 심부전 사이의 전환이 심부전 수준의 감소와 상관관계가 있는지 여부.

급성 악화의 또 다른 잠재적 지표는 디스트로핀입니다. 디스트로핀은 원래 N 말단의 돌연변이가 심근병증을 유발하는 X 연결 유전자로 확인되었습니다. 디스트로핀은 심장 근세포와 그 근막에 중요한 구조적 지원을 제공합니다(10-11). 이는 N 말단의 액틴을 디스트로핀 관련 단백질 복합체 및 C 말단의 육종 및 근육의 세포외 기질과 연결합니다. 돌연변이는 지지력 상실, 근섬유 불안정성 및 근병증을 유발합니다. 심근 디스트로핀 전좌 및 절단은 심부전 및 수축 기능 장애의 진행과 관련이 있습니다. 이러한 변화는 심실 보조 장치(12)의 기계적 스트레스가 감소하면 역전됩니다. 본 예비 연구에서는 심부전의 급성 악화 중에 디스트로핀이 인간 순환계에서 방출되고 검출될 수 있다는 가설을 테스트할 것입니다. 우리는 1) 급성 비대상성 심부전 중에 그 수준이 증가하는지, 2) 급성 심부전과 안정 심부전 사이의 전환이 그 수준의 감소와 상관관계가 있는지, 3) 시간이 지남에 따라 이러한 수준의 연속적인 변화가 있는지 여부를 추가로 테스트할 것입니다. .

BNP는 스트레스 받은 심근의 마커로 알려져 있으며 심근 스트레칭과 심장 질환의 스트레스를 감지하는 데 사용되어 왔습니다. IL-6와 TNF 알파는 둘 다 염증 표지자이며 심부전과 같은 염증 상태에서 증가하는 것으로 나타났습니다. CRP는 또 다른 염증 표지자입니다. 이들의 수준을 아는 것은 혈청 카스파제-3 p17 수준을 CHF에서 알려진 혈청 인자와 연관시키는 데 도움이 됩니다.

2년 동안 안정적인 심부전 환자를 대상으로 3개월(+/- 1개월)마다 이러한 지표의 수준을 확인함으로써 우리의 목표는 수준이 "스파이크"인 환자가 CHF의 부작용을 예측하는지 확인하는 것입니다. 궁극적으로, 만약 그렇다면, 우리는 "스파이크" 또는 누적된 더 높은 카스파제-3 단편을 가진 환자를 질병률/사망률의 위험이 높은 환자로 식별할 수 있습니다. 그러한 환자를 식별하면 우리는 결과를 바꾸기 위해 더 적극적으로 환자를 치료할 수 있습니다.

또한 기준치 수준을 측정하고 일주기 리듬 변화가 있는지 확인하기 위해 대조군 피험자로부터 혈액 샘플을 채취할 것입니다.