Marqueurs circulants qui sous-tendent la transition de l'hypertrophie compensée à l'insuffisance cardiaque

L'insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome clinique complexe et un problème de santé publique majeur tuant plus de 500 000 personnes par an. Il s'agit du principal groupe de diagnostic (DRG) pour les sorties d'hôpital aux États-Unis. Il y a environ 1 à 3 millions d'admissions chaque année pour insuffisance cardiaque aiguë décompensée. Le taux de mortalité dans l'insuffisance cardiaque de classes III et IV est de 14 à 18 % chaque année (1). À l'heure actuelle, près de 5 millions de patients souffrent d'IC ​​aux États-Unis (2). La détection précoce et la prévention restent des mesures clés dans le traitement des sujets atteints de cette forme de maladie cardiaque. La découverte et la définition des marqueurs circulants qui sont à l'origine de la transition entre l'hypertrophie compensée et l'insuffisance cardiaque aiguë représentent un domaine de nécessité important dans les efforts de détection et de prévention. Le marqueur existant BNP est utile pour aider à différencier les personnes souffrant d’insuffisance cardiaque de celles souffrant d’autres pathologies. Cependant, la grande variation des taux anormaux de BNP chez les personnes ayant reçu un diagnostic d'insuffisance cardiaque rend le niveau de BNP peu fiable en tant que prédicteur de la transition entre une insuffisance cardiaque compensée et décompensée.

L'apoptose contribue, et est peut-être la cause, de la mort des myocytes qui est à l'origine de la progression du dysfonctionnement cardiaque et de la transition entre une insuffisance cardiaque compensée stable et une détérioration aiguë (3). L'apoptose est un processus biologique régulé entraînant la mort cellulaire (4-9). Les caspases, une famille de protéases acides à cystéine, régulent le processus et conduisent en fait à l'apoptose. Le déclencheur ou le signal apoptotique entraîne l'activation de caspases proximales ou initiatrices (telles que les caspases-8, -9, 10). Ces caspases initiatrices clivent ensuite et activent à leur tour les caspases effectrices en aval telles que les caspases-3, -6 et -7. Ces caspases effectrices clivent ensuite diverses protéines telles que celles présentes dans les cytosquelettes et le noyau comme la lamine A, l'alpha-fodrine et la poly(ADP-ribose) polymérase, conduisant à l'apoptose. La caspase-3 est le principal exécuteur de cette voie apoptotique, responsable totalement ou de manière critique du clivage protéolytique des protéines cellulaires et nucléaires. L'activation de la caspase-3 nécessite un traitement protéolytique de son zymogène inactif en fragments p17 et p12 actifs. La caspase-3 clivée peut être détectée par des anticorps spécifiques de cette enzyme clivée (fragment p17) dans des lysats cellulaires par immunoblot ou par un test ELISA utilisant une détermination spectrophotométrique avec un lecteur de microplaques à OD450 nm.

Les principaux objectifs de cette étude pilote sont de déterminer si 1) la caspase-3 activée peut être détectée dans la circulation humaine et si oui, existe-t-il des variations du rythme diurne et des changements en série des niveaux au fil du temps, 2) si son niveau est augmenté pendant une décompensation aiguë. insuffisance cardiaque, et 3) si la transition entre une insuffisance cardiaque aiguë et stable est corrélée à une diminution de son niveau.

La dystrophine est un autre marqueur potentiel d’une détérioration aiguë. La dystrophine a été identifiée à l'origine comme le gène lié à l'X dont les mutations dans son extrémité N-terminale provoquent une cardiomyopathie. La dystrophine fournit un soutien structurel important au myocyte cardiaque et à sa membrane sarcolemme (10-11). Il relie l'actine à son extrémité N-terminale au complexe protéique associé à la dystrophine et au sarcolemme à l'extrémité C-terminale et à la matrice extracellulaire du muscle. Les mutations entraînent une perte de soutien, une instabilité sarcolemme et une myopathie. La translocation et le clivage de la dystrophine myocardique sont associés à la progression de l'insuffisance cardiaque et du dysfonctionnement contractile. Ces changements sont inversés suite à la réduction de la contrainte mécanique exercée par le dispositif d'assistance ventriculaire (12). Dans la présente étude pilote, nous testerons l'hypothèse selon laquelle la dystrophine peut être libérée et détectée dans la circulation humaine lors d'une détérioration aiguë de l'insuffisance cardiaque. Nous testerons en outre si 1) son niveau augmente lors d'une insuffisance cardiaque aiguë décompensée, et 2) si la transition entre une insuffisance cardiaque aiguë et stable est corrélée à une diminution de son niveau, et 3) s'il existe des changements en série de ces niveaux au fil du temps. .

Le BNP est un marqueur connu du myocarde stressé et a été utilisé pour détecter l’étirement du myocarde et le stress dans les maladies cardiaques. L'IL-6 et le TNF alpha sont tous deux des marqueurs inflammatoires et il a été démontré qu'ils sont élevés dans des états inflammatoires tels que l'insuffisance cardiaque. La CRP est un autre marqueur inflammatoire. Connaître leurs niveaux est utile pour corréler le niveau sérique de caspase-3 p17 avec ces facteurs sériques connus en CHF.

En vérifiant les niveaux de ces marqueurs tous les 3 mois (+/- un mois) chez les patients atteints d'IC ​​stables pendant deux ans, notre objectif est de voir si ceux avec un « pic » de niveau prédisent une issue indésirable en CHF. En fin de compte, si tel est le cas, nous pouvons identifier les patients présentant un « pic » ou un fragment de caspase-3 cumulatif plus élevé comme présentant un risque élevé de morbidité/mortalité. L'identification de ces patients peut nous amener à les traiter de manière plus proactive pour tenter de modifier les résultats.

Nous obtiendrons également des échantillons de sang de sujets témoins pour mesurer les niveaux de base et déterminer s'il existe des variations du rythme diurne.