Marcadores circulantes que subyacen a la transición de hipertrofia compensada a insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico complejo y un importante problema de salud pública que se cobra la vida de más de 500.000 personas al año. Es el Grupo Relacionado con el Diagnóstico (DRG) líder en altas hospitalarias en los EE. UU. Cada año se producen entre 1 y 3 millones de ingresos por insuficiencia cardíaca aguda descompensada. La tasa de mortalidad en insuficiencia cardíaca de Clases III y IV es del 14-18% cada año (1). En la actualidad, casi 5 millones de pacientes padecen insuficiencia cardíaca en los EE. UU. (2). La detección temprana y la prevención siguen siendo medidas clave en el tratamiento de sujetos con esta forma de enfermedad cardíaca. Descubrir y definir los marcadores circulantes que subyacen a la transición entre la hipertrofia compensada y la insuficiencia cardíaca aguda representa un área de importante necesidad en el esfuerzo de detección y prevención. El marcador BNP existente es útil para ayudar a diferenciar a quienes padecen insuficiencia cardíaca de quienes padecen otras afecciones. Sin embargo, la gran variación de los niveles anormales de BNP en quienes tienen un diagnóstico de insuficiencia cardíaca hace que el nivel de BNP no sea confiable como predictor de la transición entre insuficiencia cardíaca compensada y descompensada.

La apoptosis contribuye, y quizás sea, la causa de la muerte de los miocitos que subyace a la progresión de la disfunción cardíaca y la transición entre la insuficiencia cardíaca compensada estable y el deterioro agudo (3). La apoptosis es un proceso biológico regulado que resulta en la muerte celular (4-9). Las caspasas, una familia de proteasas ácidas de cisteína, regulan el proceso y, de hecho, conducen a la apoptosis. El desencadenante o señal apoptótica da como resultado la activación de caspasas proximales o iniciadoras (como caspasa-8, -9, 10). Estas caspasas iniciadoras luego se escinden y, a su vez, activan las caspasas efectoras posteriores, como las caspasas-3, -6 y -7. Estas caspasas efectoras luego escinden varias proteínas, como las presentes en los citoesqueletos y el núcleo, como la lámina A, la alfa-fodrina y la poli (ADP-ribosa) polimerasa, lo que lleva a la apoptosis. La caspasa-3 es el ejecutor clave en esta vía apoptótica, responsable total o críticamente de la escisión proteolítica de proteínas celulares y nucleares. La activación de caspasa-3 requiere el procesamiento proteolítico de su zimógeno inactivo en fragmentos activos de p17 y p12. La caspasa-3 escindida puede detectarse mediante anticuerpos específicos para esta enzima escindida (fragmento p17) en lisados ​​celulares mediante inmunotransferencia o mediante un ensayo ELISA que utiliza determinación espectrofotométrica con un lector de microplacas a OD450 nm.

Los objetivos principales de este estudio piloto son determinar si 1) la caspasa-3 activada se puede detectar en la circulación humana y, de ser así, existen variaciones del ritmo diurno y cambios en serie en los niveles a lo largo del tiempo, 2) si su nivel aumenta durante la descompensación aguda insuficiencia cardíaca, y 3) si la transición entre insuficiencia cardíaca aguda y estable se correlaciona con una disminución en su nivel.

Otro marcador potencial de deterioro agudo es la distrofina. La distrofina se identificó originalmente como el gen ligado al cromosoma X cuyas mutaciones en su extremo N causan miocardiopatía. La distrofina proporciona un importante soporte estructural para el miocito cardíaco y su membrana sarcolemal (10-11). Vincula la actina en su extremo N con el complejo proteico asociado a distrofina y el sarcolema en el extremo C y la matriz extracelular del músculo. Las mutaciones causan pérdida de soporte e inestabilidad sarcolemal y miopatía. La translocación y escisión de distrofina miocárdica se asocian con la progresión de la insuficiencia cardíaca y la disfunción contráctil. Estos cambios se revierten tras la reducción de la tensión mecánica del dispositivo de asistencia ventricular (12). En el presente estudio piloto, probaremos la hipótesis de que la distrofina puede liberarse y detectarse en la circulación humana durante el deterioro agudo de la insuficiencia cardíaca. Probaremos además si 1) su nivel aumenta durante la insuficiencia cardíaca aguda descompensada, y 2) si la transición entre insuficiencia cardíaca aguda y estable se correlaciona con una disminución en su nivel, y 3) si hay cambios seriados de estos niveles a lo largo del tiempo. .

El BNP es un marcador conocido del miocardio estresado y se ha utilizado para detectar el estiramiento y el estrés del miocardio en enfermedades cardíacas. La IL-6 y el TNF alfa son marcadores inflamatorios y se ha demostrado que están elevados en estados inflamatorios como la insuficiencia cardíaca. La PCR es otro marcador inflamatorio. Conocer sus niveles es útil para correlacionar el nivel sérico de caspasa-3 p17 con los factores séricos conocidos en la ICC.

Al verificar los niveles de estos marcadores cada 3 meses (+/- un mes) en pacientes con insuficiencia cardíaca estable durante dos años, nuestro objetivo es ver si aquellos con un "pico" en el nivel predicen un resultado adverso en la insuficiencia cardíaca congestiva. En última instancia, si tal es el caso, podemos identificar a los pacientes con un "pico" o fragmento acumulativo de caspasa-3 superior como de alto riesgo de morbilidad/mortalidad. La identificación de dichos pacientes puede hacer que los tratemos de manera más proactiva para intentar alterar el resultado.

También obtendremos muestras de sangre de sujetos de control para medir los niveles iniciales y determinar si existen variaciones del ritmo diurno.