Sirkulerende markører som ligger til grunn for overgangen fra kompensert hypertrofi til hjertesvikt

Hjertesvikt (HF) er et komplekst klinisk syndrom og et stort folkehelseproblem som tar livet av >500 000 per år. Det er den ledende diagnoserelaterte gruppen (DRG) for sykehusutskrivninger i USA. Det er cirka 1-3 millioner innleggelser årlig for akutt dekompensert hjertesvikt. Dødeligheten i hjertesvikt klasse III og IV er 14-18 % hvert år (1). For tiden har nesten 5 millioner pasienter HF i USA (2). Tidlig oppdagelse og forebygging er fortsatt nøkkeltiltak i behandling av personer med denne formen for hjertesykdom. Å oppdage og definere sirkulerende markører som ligger til grunn for overgangen mellom kompensert hypertrofi og akutt hjertesvikt representerer et område med viktige behov i deteksjons- og forebyggende arbeidet. Den eksisterende markøren BNP er nyttig for å hjelpe å skille de med hjertesvikt fra de som har andre tilstander. Den store variasjonen av unormale BNP-nivåer hos de som har en diagnose hjertesvikt, gjør imidlertid BNP-nivået upålitelig som en prediktor for overgangen mellom kompensert og dekompensert hjertesvikt.

Apoptose bidrar til, og er kanskje årsaken til myocyttdød som ligger til grunn for utviklingen av hjertedysfunksjon og overgangen mellom stabil kompensert hjertesvikt og akutt forverring (3). Apoptose er en regulert biologisk prosess som resulterer i celledød (4-9). Caspases, en familie av cysteinsyreproteaser regulerer prosessen, og fører faktisk til apoptose. Apoptotisk trigger eller signal resulterer i aktivering av proksimale eller initiatorkaspaser (slik caspase-8, -9, 10). Disse initiatorkaspasene spalter deretter og aktiverer i sin tur nedstrøms effektorkaspaser som kaspaser-3, -6 og -7. Disse effektorkaspasene spalter deretter forskjellige proteiner som de som er tilstede i cytoskjeletter og kjerne som lamin A, alfa-fodrin og poly (ADP-ribose) polymerase, noe som fører til apoptose. Caspase-3 er den viktigste bøddelen i denne apoptotiske banen, fullstendig eller kritisk ansvarlig for den proteolytiske spaltningen av cellulære og nukleære proteiner. Aktivering av caspase-3 krever proteolytisk prosessering av dets inaktive zymogen til aktive p17- og p12-fragmenter. Den spaltede caspase-3 kan påvises av antistoffer som er spesifikke for dette spaltede enzymet (p17-fragment) i cellelysater ved immunoblotting eller ved en ELISA-analyse ved bruk av spektrofotometrisk bestemmelse med en mikroplateleser ved OD450 nm.

De primære målene for denne pilotstudien er å finne ut om 1) aktivert caspase-3 kan påvises i menneskelig sirkulasjon og i så fall er det daglige rytmevariasjoner og serielle endringer i nivåene over tid, 2) om nivået økes under akutt dekompensert hjertesvikt, og 3) om overgang mellom akutt og stabil hjertesvikt er korrelert med en reduksjon i nivået.

En annen potensiell markør for akutt forverring er dystrofin. Dystrofin ble opprinnelig identifisert som det X-koblede genet hvis mutasjoner i N-terminalen forårsaker kardiomyopati. Dystrofin gir viktig strukturell støtte for hjertemyocytten og dens sarkolemale membran (10-11). Det kobler aktin ved sin N-terminal med det dystrofinassosierte proteinkomplekset og sarcolemma ved C-terminalen og den ekstracellulære matrisen til muskel. Mutasjoner forårsaker tap av støtte og sarkolemal ustabilitet og myopati. Myokarddystrofintranslokasjon og spaltning er assosiert med progresjon av hjertesvikt og kontraktil dysfunksjon. Disse endringene reverseres etter reduksjon av mekanisk stress fra ventrikulær assistanseanordning (12). I denne pilotstudien vil vi teste hypotesen om at dystrofin kan frigjøres og oppdages i menneskelig sirkulasjon under akutt forverring av hjertesvikt. Vi vil videre teste om 1) nivået øker ved akutt dekompensert hjertesvikt, og 2) om overgangen mellom akutt og stabil hjertesvikt er korrelert med en reduksjon i nivået, og 3) om det er serielle endringer av disse nivåene over tid. .

BNP er en kjent markør for stresset myokard og har blitt brukt til å oppdage myokardstrekk og stress ved hjertesykdom. IL-6 og TNF alfa er begge inflammatoriske markører og har vist seg å være forhøyet i inflammatorisk tilstand som hjertesvikt. CRP er en annen inflammatorisk markør. Å kjenne nivåene deres er nyttig for å korrelere serumcaspase-3 p17-nivået med de kjente serumfaktorene i CHF.

Ved å kontrollere nivåene av disse markørene hver 3. måned (+/- en måned) hos stabile HF-pasienter i to år, er målet vårt å se om de med en "spike" i nivået forutsier uønsket utfall i CHF. Til syvende og sist, hvis det er tilfelle, kan vi identifisere pasienter med en "spike" eller kumulativt høyere caspase-3-fragment som har høy risiko for morbiditet/dødelighet. Identifisering av slike pasienter kan føre til at vi behandler dem mer proaktivt for å forsøke å endre utfallet.

Vi vil også ta blodprøver fra kontrollpersoner for å måle baseline-nivåer og finne ut om det er variasjoner i døgnrytmen.