从代偿性肥大到心力衰竭转变的循环标志物

心力衰竭 (HF) 是一种复杂的临床综合征和重大公共卫生问题，每年夺去超过 500,000 人的生命。 它是美国领先的出院诊断相关小组 (DRG)。 每年约有 1-300 万人因急性失代偿性心力衰竭入院。 III 级和 IV 级心力衰竭的死亡率每年为 14-18% (1)。 目前，美国有近 500 万患者患有心力衰竭 (2)。 早期发现和预防仍然是治疗这种心脏病的关键措施。 发现和定义代偿性肥大和急性心力衰竭之间转变的循环标志物是检测和预防工作中一个重要的需求领域。 现有的 BNP 标志物有助于区分心力衰竭患者和其他疾病患者。 然而，心力衰竭诊断患者中 BNP 水平异常的巨大差异使得 BNP 水平作为代偿性心力衰竭和失代偿性心力衰竭之间转变的预测指标并不可靠。

细胞凋亡会导致心肌细胞死亡，并且可能是其原因，而心肌细胞死亡是心功能障碍进展以及稳定代偿性心力衰竭和急性恶化之间转变的基础 (3)。 细胞凋亡是导致细胞死亡的受调控的生物过程 (4-9)。 半胱天冬酶是半胱氨酸蛋白酶家族，调节该过程，并且实际上导致细胞凋亡。 凋亡触发或信号导致近端或起始 caspase（例如 caspase-8、-9、10）的激活。 然后，这些起始 caspase 裂解并依次激活下游效应 caspase，例如 caspase-3、-6 和 -7。 然后，这些效应半胱天冬酶裂解各种蛋白质，例如细胞骨架和细胞核中存在的蛋白质，如核纤层蛋白 A、α-胞嘧啶和聚 (ADP-核糖) 聚合酶，导致细胞凋亡。 Caspase-3 是该凋亡途径中的关键执行者，完全或关键地负责细胞和核蛋白的蛋白水解切割。 caspase-3 的激活需要将其无活性酶原蛋白水解加工成活性 p17 和 p12 片段。 裂解的 caspase-3 可以通过细胞裂解物中该裂解酶（p17 片段）的特异性抗体通过免疫印迹或通过 ELISA 测定（使用酶标仪在 OD450 nm 处进行分光光度测定）进行检测。

该试点研究的主要目标是确定 1) 是否可以在人体循环中检测到活化的 caspase-3，如果可以，是否存在昼夜节律变化以及水平随时间的连续变化，2) 在急性失代偿期间其水平是否升高心力衰竭，3）急性心力衰竭和稳定心力衰竭之间的转变是否与其水平的降低相关。

急性恶化的另一个潜在标志是肌营养不良蛋白。 肌营养不良蛋白最初被认为是 X 连锁基因，其 N 末端突变会导致心肌病。 肌营养不良蛋白为心肌细胞及其肌膜提供重要的结构支持 (10-11)。 它将 N 端的肌动蛋白与肌营养不良蛋白相关蛋白复合物、C 端的肌膜和肌肉的细胞外基质连接起来。 突变导致支撑丧失、肌膜不稳定和肌病。 心肌肌营养不良蛋白易位和裂解与心力衰竭和收缩功能障碍的进展相关。 随着心室辅助装置 (12) 机械应力的减少，这些变化会逆转。 在目前的初步研究中，我们将检验这样的假设：在心力衰竭急性恶化期间，肌营养不良蛋白可以在人体循环中释放和检测到。 我们将进一步测试：1）其水平在急性失代偿性心力衰竭期间是否增加，2）急性和稳定心力衰竭之间的转变是否与其水平的降低相关，以及3）这些水平是否随时间发生连续变化。

BNP 是已知的应激心肌标志物，已用于检测心脏病中的心肌伸展和应激。 IL-6 和 TNF α 都是炎症标志物，并且已被证明在心力衰竭等炎症状态下升高。 CRP 是另一种炎症标志物。 了解它们的水平有助于将血清 caspase-3 p17 水平与 CHF 中已知的血清因子相关联。

通过在稳定的心力衰竭患者中每 3 个月（+/- 1 个月）检查这些标志物的水平，持续两年，我们的目标是看看那些水平“尖峰”的人是否可以预测心力衰竭的不良后果。 最终，如果情况确实如此，我们可以将具有“尖峰”或累积较高 caspase-3 片段的患者识别为发病/死亡风险较高的患者。 识别出此类患者可能会促使我们更积极地治疗他们，以尝试改变结果。

我们还将从对照受试者身上获取血液样本，以测量基线水平并确定是否存在昼夜节律变化。