Kiertyvät merkit, jotka ovat taustalla siirtymiselle kompensoidusta hypertrofiasta sydämen vajaatoimintaan

Sydämen vajaatoiminta (HF) on monimutkainen kliininen oireyhtymä ja suuri kansanterveysongelma, joka vaatii yli 500 000 ihmishenkeä vuodessa. Se on johtava Diagnosis Related Group (DRG) sairaalan kotiutusten osalta Yhdysvalloissa. Akuutin dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan vuoksi otetaan vuosittain noin 1-3 miljoonaa vastaanottoa. Luokkien III ja IV sydämen vajaatoiminnan kuolleisuus on 14-18 % vuosittain (1). Tällä hetkellä lähes 5 miljoonalla potilaalla on HF Yhdysvalloissa (2). Varhainen havaitseminen ja ehkäisy ovat edelleen keskeisiä toimenpiteitä hoidettaessa potilaita, joilla on tämäntyyppinen sydänsairaus. Kompensoidun hypertrofian ja akuutin sydämen vajaatoiminnan välisen siirtymisen taustalla olevien verenkierron merkkiaineiden löytäminen ja määrittäminen on tärkeä alue havaitsemisessa ja ehkäisyssä. Nykyinen merkkiaine BNP on hyödyllinen auttamaan erottamaan sydämen vajaatoimintaa sairastavat niistä, joilla on muita sairauksia. Kuitenkin epänormaalien BNP-tasojen suuri vaihtelu niillä, joilla on diagnoosi sydämen vajaatoiminnasta, tekee BNP-tasosta epäluotettavan ennustajana siirtymiselle kompensoidun ja dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan välillä.

Apoptoosi myötävaikuttaa ja ehkä on syy myosyyttikuolemaan, joka on taustalla sydämen toimintahäiriön etenemiselle ja siirtymiselle stabiilin kompensoidun sydämen vajaatoiminnan ja akuutin heikkenemisen välillä (3). Apoptoosi on säädelty biologinen prosessi, joka johtaa solukuolemaan (4-9). Kaspaasit, kysteiinihappoproteaasien perhe, säätelevät prosessia ja itse asiassa johtavat apoptoosiin. Apoptoottinen laukaisu tai signaali johtaa proksimaalisten tai initiaattorikaspaasien (kuten kaspaasi-8, -9, 10) aktivoitumiseen. Nämä initiaattorikaspaasit sitten pilkkoutuvat ja vuorostaan ​​aktivoivat alavirran efektorikaspaaseja, kuten kaspaasit-3, -6 ja -7. Nämä efektorikaspaasit pilkkovat sitten erilaisia ​​proteiineja, kuten sytoskeletoissa ja ytimissä olevia proteiineja, kuten laminaatti A, alfa-fodriini ja poly(ADP-riboosi)polymeraasi, mikä johtaa apoptoosiin. Kaspaasi-3 on tämän apoptoottisen reitin tärkein toteuttaja, joka on täysin tai kriittisesti vastuussa solu- ja tumaproteiinien proteolyyttisesta pilkkomisesta. Kaspaasi-3:n aktivointi vaatii sen inaktiivisen tsymogeenin proteolyyttistä prosessointia aktiivisiksi p17- ja p12-fragmenteiksi. Pilkkottu kaspaasi-3 voidaan havaita tälle pilkotulle entsyymille spesifisillä vasta-aineilla (p17-fragmentti) solulysaateissa immunoblottauksella tai ELISA-määrityksellä, jossa käytetään spektrofotometristä määritystä mikrolevylukijalla OD450 nm:ssä.

Tämän pilottitutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on selvittää, voidaanko 1) havaita aktivoitua kaspaasi-3:a ihmisen verenkierrossa ja jos on, onko vuorokausirytmin vaihteluita ja tasoissa sarjamuutoksia ajan myötä, 2) onko sen taso noussut akuutin dekompensoituneen taudin aikana. sydämen vajaatoiminta ja 3) korreloiko siirtyminen akuutin ja stabiilin sydämen vajaatoiminnan välillä sen tason laskun kanssa.

Toinen mahdollinen akuutin huononemisen merkkiaine on dystrofiini. Dystrofiini tunnistettiin alun perin X-kytketyksi geeniksi, jonka mutaatiot sen N-päässä aiheuttavat kardiomyopatiaa. Dystrofiini tarjoaa tärkeän rakenteellisen tuen sydämen myosyytille ja sen sarkolemmalkalvolle (10-11). Se yhdistää aktiinin N-päästään dystrofiiniin liittyvään proteiinikompleksiin ja sarkolemman C-päässä ja solunulkoiseen lihasmatriisiin. Mutaatiot aiheuttavat tuen menetystä ja sarkolemman epävakautta ja myopatiaa. Sydänlihaksen dystrofiinin translokaatio ja pilkkoutuminen liittyvät sydämen vajaatoiminnan ja supistumishäiriön etenemiseen. Nämä muutokset kääntyvät päinvastaiseksi, kun kammioapulaitteen aiheuttama mekaaninen rasitus on vähentynyt (12). Tässä pilottitutkimuksessa testaamme hypoteesia, että dystrofiinia voidaan vapauttaa ja havaita ihmisen verenkierrossa sydämen vajaatoiminnan akuutin pahenemisen aikana. Testaamme edelleen, onko 1) sen taso noussut akuutin dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan aikana ja 2) korreloiko siirtyminen akuutin ja stabiilin sydämen vajaatoiminnan välillä sen tason laskun kanssa ja 3) onko näissä tasoissa sarjamuutoksia ajan myötä. .

BNP on tunnettu rasitun sydänlihaksen merkkiaine, ja sitä on käytetty sydänlihaksen venytyksen ja stressin havaitsemiseen sydänsairauksissa. IL-6 ja TNF-alfa ovat molemmat tulehdusmarkkereita, ja niiden on osoitettu olevan kohonneita tulehdustilassa, kuten sydämen vajaatoiminnassa. CRP on toinen tulehdusmerkki. Niiden tasojen tunteminen auttaa korreloimaan seerumin kaspaasi-3 p17 -tasoa CHF:ssä tunnettujen seerumitekijöiden kanssa.

Tarkistamalla näiden merkkiaineiden tasot 3 kuukauden välein (+/- yksi kuukausi) stabiileilla HF-potilailla kahden vuoden ajan, tavoitteenamme on nähdä, ennustavatko ne, joiden taso on "piikin", haitallisia seurauksia CHF:ssä. Viime kädessä, jos näin on, voimme tunnistaa potilaat, joilla on "piikki" tai kumulatiivisesti korkeampi kaspaasi-3-fragmentti, joilla on korkea sairastuvuuden/kuolleisuuden riski. Tällaisten potilaiden tunnistaminen voi saada meidät käsittelemään heitä ennakoivammin, jotta voimme muuttaa lopputulosta.

Otamme myös verinäytteitä kontrollihenkilöiltä perustason mittaamiseksi ja vuorokausirytmin vaihtelujen määrittämiseksi.