Cirkulerende markører, der ligger til grund for overgangen fra kompenseret hypertrofi til hjertesvigt

Hjertesvigt (HF) er et komplekst klinisk syndrom og et stort folkesundhedsproblem, der kræver >500.000 liv om året. Det er den førende Diagnosis Related Group (DRG) for hospitalsudskrivninger i USA. Der er cirka 1-3 millioner indlæggelser årligt for akut dekompenseret hjertesvigt. Dødeligheden i klasse III og IV hjertesvigt er 14-18 % hvert år (1). På nuværende tidspunkt har næsten 5 millioner patienter HF i USA (2). Tidlig opdagelse og forebyggelse er fortsat nøgleforanstaltninger i behandlingen af ​​personer med denne form for hjertesygdom. At opdage og definere cirkulerende markører, der ligger til grund for overgangen mellem kompenseret hypertrofi og akut hjertesvigt, repræsenterer et område med vigtigt behov i detektions- og forebyggelsesindsatsen. Den eksisterende markør BNP er nyttig til at hjælpe med at differentiere dem med hjertesvigt fra dem, der har andre lidelser. Den store variation af unormale BNP-niveauer hos dem, der bærer en diagnose af hjertesvigt, gør imidlertid BNP-niveauet upålideligt som en prædiktor for overgangen mellem kompenseret og dekompenseret hjertesvigt.

Apoptose bidrager til og er måske årsagen til myocytdød, der ligger til grund for udviklingen af ​​hjertedysfunktion og overgangen mellem stabilt kompenseret hjertesvigt og akut forværring (3). Apoptose er en reguleret biologisk proces, der resulterer i celledød (4-9). Caspaser, en familie af cysteinsyreproteaser, regulerer processen og fører faktisk til apoptose. Apoptotisk trigger eller signal resulterer i aktivering af proksimale eller initiatorcaspaser (såsom caspase-8, -9, 10). Disse initiator-caspaser spalter derefter og aktiverer igen nedstrøms effektor-caspaser, såsom caspaser-3, -6 og -7. Disse effektorcaspaser spalter derefter forskellige proteiner, såsom dem, der er til stede i cytoskeletter og kerne som lamin A, alfa-fodrin og poly (ADP-ribose) polymerase, hvilket fører til apoptose. Caspase-3 er nøglebøddelen i denne apoptotiske vej, fuldstændig eller kritisk ansvarlig for den proteolytiske spaltning af cellulære og nukleare proteiner. Aktivering af caspase-3 kræver proteolytisk behandling af dets inaktive zymogen til aktive p17- og p12-fragmenter. Den spaltede caspase-3 kan påvises af antistoffer, der er specifikke for dette spaltede enzym (p17-fragment) i cellelysater ved immunblotting eller ved et ELISA-assay, der anvender spektrofotometrisk bestemmelse med en mikropladelæser ved OD450 nm.

De primære mål med dette pilotstudie er at bestemme, om 1) aktiveret caspase-3 kan påvises i menneskelig kredsløb, og i så fald er der daglige rytmevariationer og serielle ændringer i niveauerne over tid, 2) om dets niveau øges under akut dekompenseret hjertesvigt, og 3) om overgang mellem akut og stabil hjertesvigt er korreleret med et fald i dets niveau.

En anden potentiel markør for akut forværring er dystrofin. Dystrofin blev oprindeligt identificeret som det X-koblede gen, hvis mutationer i dets N-terminale ende forårsager kardiomyopati. Dystrofin giver vigtig strukturel støtte til hjertemyocytten og dens sarcolemmale membran (10-11). Det forbinder actin ved dets N-terminal med det dystrofin-associerede proteinkompleks og sarcolemma ved C-terminalen og den ekstracellulære matrix af muskler. Mutationer forårsager tab af støtte og sarcolemal ustabilitet og myopati. Myokardiedystrofintranslokation og spaltning er forbundet med udviklingen af ​​hjertesvigt og kontraktil dysfunktion. Disse ændringer vendes efter reduktion af mekanisk stress fra ventrikulær hjælpeanordning (12). I dette pilotstudie vil vi teste hypotesen om, at dystrofin kan frigives og påvises i menneskelig kredsløb under akut forværring af hjertesvigt. Vi vil yderligere teste, om 1) dets niveau er øget under akut dekompenseret hjertesvigt, og 2) om overgangen mellem akut og stabilt hjertesvigt er korreleret med et fald i dets niveau, og 3) om der er serielle ændringer af disse niveauer over tid. .

BNP er en kendt markør for stresset myokardium og er blevet brugt til at påvise myokardieudstrækning og stress ved hjertesygdomme. IL-6 og TNF alpha er begge inflammatoriske markører og har vist sig at være forhøjede i inflammatorisk tilstand såsom hjertesvigt. CRP er en anden inflammatorisk markør. At kende deres niveauer er nyttigt til at korrelere serum caspase-3 p17 niveauet med de kendte serumfaktorer i CHF.

Ved at kontrollere niveauerne af disse markører hver 3. måned (+/- en måned) hos stabile HF-patienter i to år, er vores mål at se, om dem med en "spidsstigning" i niveauet forudsiger et uønsket resultat i CHF. I sidste ende, hvis dette er tilfældet, kan vi identificere patienter med en "spids" eller kumulativt højere caspase-3-fragment med høj risiko for morbiditet/dødelighed. Identifikation af sådanne patienter kan få os til at behandle dem mere proaktivt for at forsøge at ændre resultatet.

Vi vil også indhente blodprøver fra kontrolpersoner for at måle baseline-niveauer og afgøre, om der er variationer i døgnrytmen.