再発性膠芽腫に対するボリノスタットとベバシズマブおよびイリノテカンの併用の第 I 相試験

包含基準:

• 標準的な第一線治療後の腫瘍の進行または再成長が病理学的またはX線写真で確認された、組織学的に証明された頭蓋内神経膠芽腫または神経膠肉腫。 元の組織学が低悪性度神経膠腫であり、その後神経膠芽腫または神経膠肉腫と診断された場合、患者は適格となります。
• 登録前1週間以内の病歴および神経学的検査およびパフォーマンスステータスを含む身体検査
• 収縮期血圧 ≤ 160 mmHg および拡張期血圧 ≤ 90 mmHg
• ガドリニウムの静脈内投与による脳磁気共鳴画像法（MRI）スキャンを受けることができる
• 登録前14日以内のMRIによる腫瘍進行のX線写真による証拠
• カルノフスキーのパフォーマンスステータス ≥ 60
• 登録の 14 日前に得られた全血球数 (CBC)/差。適切な骨髄機能は次のように定義されます。絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500/microL。血小板 ≥ 100,000 細胞/microL;ヘモグロビン ≥ 10.0 gm/dL (Hgb ≥ 10.0 を達成するための輸血またはその他の介入の使用は許容されます)
• 登録前14日以内の適切な肝機能。以下のように定義されます：血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）[アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）]/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）[アラニントランスアミナーゼ（ALT）]の上限値の2.5倍未満普通;ビリルビン ≤ 1.6 mg/dL
• 登録前 14 日以内の適切な腎機能。以下のように定義されます。 クレアチニン ≤ 1.5 mg/dL。尿タンパク質クレアチニン（UPC）比の尿分析によって尿タンパク質をスクリーニングします。 UPC 比 > 0.5 の場合、24 時間尿タンパク質を取得し、そのレベルが <1000 mg である必要があります。
• 安定した抗凝固療法を受けていない場合は、登録前の 14 日以内にプロトロンビン時間 (PT) が正常範囲内になければなりません。
• 抗凝固剤（ワルファリンや低分子量ヘパリンなど）を全量使用する場合は、以下の基準を両方満たしている必要があります。 活動的な出血がないこと、または出血のリスクが高い病理学的状態（主要な血管や既知の静脈瘤を伴う腫瘍など）がないこと。安定した用量の経口抗凝固薬または安定した用量の低分子量ヘパリンについて、国際正規化比（INR）が範囲内、通常は 2 ～ 3）。
• 以前に同時および/または補助テモゾロミドを受けている
• 以前の治療による毒性影響から回復しており、ニトロ尿素を除く以前の細胞毒性または治験薬の投与から少なくとも 28 日が経過していなければなりません（42 日以上）。
• 過去に他のヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤（発作管理のためのバルプロ酸以外）による治療を受けていないこと。 発作の治療としてバルプロ酸による治療を受けている場合は、ボリノスタットにさらされる少なくとも 30 日前にその薬剤を中止する必要があります。
• 以前にベバシズマブおよび/またはイリノテカンによる治療を受けていないこと
• 過去に3回を超える治療を受けていないこと
• 再発または進行性腫瘍の最近の切除を受けた患者は、以下の条件をすべて満たさなければなりません: 患者は手術の影響から回復していなければならず、手術日から登録日まで少なくとも 28 日が経過していなければなりません。コア生検または針生検を実施した場合は、登録前に少なくとも 7 日間が経過している必要があります。
• 再発性神経膠芽腫の切除後の残存疾患は、研究への参加資格として義務付けられていない。
• 以前の放射線療法が失敗しており、最初の放射線療法の完了から登録まで42日（6週間）以上の間隔が必要である
• 登録前に研究固有のインフォームドコンセントに署名する必要がある
• 妊娠の可能性のある女性 (WOCBP) は、登録前 14 日以内に β-HCG 妊娠検査結果が陰性であることが証明されていなければなりません。
• WOCBP は、2 つの適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 これらには、(1) 経口、注射、または埋め込み可能なホルモン避妊薬が含まれます。 (2) 卵管結紮。 (3) 子宮内器具。 (4) 殺精子剤を使用したバリア避妊薬。または (5) 精管切除を受けたパートナー。 男性はまた、殺精子剤または精管切除術を備えたコンドームの使用により、パートナーの妊娠を防ぐ必要があります。 患者は標準治療の MRI 検査を受けることに同意する必要があります。

除外基準:

• 神経膠芽腫または神経膠肉腫ではない以前の浸潤性悪性腫瘍（非黒色腫性皮膚がんまたは子宮頸部上皮内がんを除く）、患者が無病で少なくとも3年間その疾患の治療を受けていない場合を除く
• MR画像上の急性腫瘍内出血。 脳神経外科手術（生検または切除）後に古い出血または亜急性の血液が確認されたMR画像のある患者は、治療の対象となります。
• 研究者の見解では、適切な治療法では適切に制御できない、またはこの治療法に耐える患者の能力を損なう可能性があると考えられる重大な医学的疾患を患っていてはなりません
• 以下のように定義される重度の活動性併存疾患を有してはなりません。 研究登録前6か月以内の経壁性心筋梗塞または不安定狭心症。登録後 14 日以内に行われた心電図 (EKG) の分析を使用した 2 mm 以上の S-T 上昇の所見による、最近の心筋梗塞または虚血の証拠。ニューヨーク心臓協会 (NYHA) グレード II 以上、または登録前 12 か月以内に入院を必要とするうっ血性心不全。 6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴;降圧薬を服用しているにもかかわらず、高血圧が不十分にコントロールされている。重篤でコントロールが不十分な不整脈。重大な血管疾患;臨床的に重大な末梢血管疾患。出血素因または凝固障害の証拠。透析を受けている患者。重篤なまたは治癒していない創傷、潰瘍、または骨折。 -登録前28日以内の腹部瘻、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴;登録時に抗生物質の静脈内投与が必要な急性の細菌または真菌感染症。 -登録前14日以内に慢性閉塞性肺疾患の増悪または入院が必要な、または研究療法を妨げるその他の呼吸器疾患。現在の疾病管理予防センター（CDC）に基づく後天性免疫不全症候群（AIDS）。高活性抗レトロウイルス療法 (HAART) を受けることができない。 B型肝炎またはC型肝炎と診断されてはなりません
• 登録前28日以内に大規模な外科手術、開腹生検、または重大な外傷を負った
• 研究の過程で大規模な外科的処置が必要になることが予想される
• 登録前7日以内のコア生検
• 妊娠中または授乳中の場合は、登録前に授乳を中止する必要があります
• 性的に活動的であり、治療中および治療完了後少なくとも6か月間は医学的に許容される避妊法を使用する意思がない、または使用できない妊娠可能な男性および女性
• チャイニーズハムスター卵巣細胞産物または他の組換えヒト抗体に対する既知の過敏症
• 錠剤を飲み込む能力を損なう症状
• イリノテカンのクリアランスと代謝は、肝臓のチトクロム p450 システムを誘導する薬剤を投与されている患者では著しく増強されます。 脳腫瘍患者の場合、これらは通常、酵素誘導性抗てんかん薬（EIAED）と呼ばれる特定の種類の抗けいれん薬です。 患者は EIAED または CYP3A4 阻害剤の投与を受けることはできません。以前にこれらの薬剤を投与されていた患者は、登録の少なくとも 2 週間前に使用を中止しなければなりません。