Et fase I-forsøg med Vorinostat i kombination med bevacizumab og irinotecan ved tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Histologisk dokumenteret intrakranielt glioblastom eller gliosarkom med patologisk eller radiografisk bekræftelse af tumorprogression eller genvækst efter standard frontlinjebehandling. Patienter vil være berettigede, hvis den oprindelige histologi var lavgradigt gliom, og en efterfølgende diagnose af glioblastom eller gliosarkom blev stillet.
• Anamnese og fysisk undersøgelse, herunder neurologisk undersøgelse og præstationsstatus, senest 1 uge før registrering
• Systolisk blodtryk ≤ 160 mmHg og diastolisk tryk ≤ 90 mmHg
• I stand til at gennemgå hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger med intravenøs gadolinium
• Radiografisk bevis for tumorprogression ved MR inden for 14 dage før registrering
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 60
• Komplet blodtal (CBC)/differential opnået 14 dage før registrering, med tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som følger: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mikroL; Blodplader ≥ 100.000 celler/mikroL; Hæmoglobin ≥ 10,0 gm/dL (brug af transfusion eller anden intervention for at opnå Hgb ≥ 10,0 er acceptabel)
• Tilstrækkelig leverfunktion inden for 14 dage før registrering, defineret som følger: serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)[asparaginsyretransaminase (AST)]/serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase (SGPT) [alanintransaminase (ALT)] < 2,5 gange den øvre grænse for normal; Bilirubin ≤ 1,6 mg/dL
• Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 14 dage før registrering, defineret som: Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL; Urinprotein screenet ved urinanalyse for urinproteinkreatinin (UPC) ratio. For UPC-forhold > 0,5 bør der opnås 24-timers urinprotein, og niveauet skal være <1000 mg.
• Hvis ikke på stabil antikoagulering, skal protrombintiden (PT) være inden for normale grænser inden for 14 dage før registrering.
• Ved fuld dosis antikoagulantia (f.eks. warfarin eller LMW-heparin) skal begge følgende kriterier opfyldes: Ingen aktiv blødning eller patologisk tilstand, der medfører en høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte varicer); In-range international normalized ratio (INR), sædvanligvis mellem 2 og 3) på en stabil dosis af oralt antikoagulant eller på en stabil dosis af lavmolekylært heparin.
• Har tidligere fået samtidig og/eller adjuverende temozolomid
• Er kommet sig over toksiske virkninger af tidligere behandling, og der skal være en minimumstid på 28 dage fra indgivelse af enhver tidligere cytotoksicitet eller forsøgsmiddel, undtagen nitrourea (>42 dage)
• Bør ikke tidligere have været behandlet med andre histon-deacetylase (HDAC)-hæmmere (bortset fra valproinsyre til behandling af anfald). Hvis de er blevet behandlet med valproinsyre som behandling for anfald, bør lægemidlet stoppes mindst 30 dage før eksponering for vorinostat.
• Bør ikke tidligere have været behandlet med bevacizumab og/eller irinotecan
• Bør ikke have gennemgået mere end 3 tidligere behandlinger
• Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af tilbagevendende eller progressiv tumor, skal opfylde alle følgende betingelser: Patienter skal være kommet sig over virkningerne af operationen, og der skal være gået mindst 28 dage fra operationsdagen til registreringsdagen; Hvis der er foretaget kerne- eller nålebiopsi, skal der være gået minimum 7 dage før registrering.
• Resterende sygdom efter resektion af tilbagevendende glioblastom er ikke påbudt for at blive berettiget til undersøgelsen.
• Har svigtet tidligere strålebehandling og skal have et interval på ≥ 42 dage (6 uger) fra afslutning af indledende strålebehandling til registrering
• Skal underskrive studiespecifikt informeret samtykke inden registrering
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ β-HCG-graviditetstest dokumenteret inden for 14 dage før registrering.
• WOCBP skal acceptere at bruge 2 former for passende præventionsmetoder. Disse omfatter (1) orale, injicerbare eller implanterbare hormonelle præventionsmidler; (2) tubal ligering; (3) intrauterin anordning; (4) barriere præventionsmiddel med spermicid; eller (5) vasektomiseret partner. Mænd skal også beskytte deres partner mod at blive gravid ved at bruge kondomer med spermicid eller vasektomi. Patienten skal acceptere at have standardbehandling MRI'er.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere invasiv malignitet, der ikke er glioblastom eller gliosarkom (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen), medmindre patienten har været sygdomsfri og uden behandling for den pågældende sygdom i mindst 3 år
• Akut intratumoral blødning på MR-billeddannelse. Patienter med MR-billeddannelse, der viser gammel blødning eller subakut blod efter et neurokirurgisk indgreb (biopsi eller resektion), vil være berettiget til behandling.
• Må ikke have nogen væsentlig medicinsk sygdom, som efter investigators mening ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med passende terapi eller ville kompromittere patientens evne til at tolerere denne terapi
• Må ikke have nogen alvorlig, aktiv komorbiditet, defineret som: Transmuralt myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før studieregistrering; Bevis på nyligt myokardieinfarkt eller iskæmi ved fund af S-T-stigninger på ≥2 mm ved brug af analyse af et elektrokardiogram (EKG) udført inden for 14 dage efter registrering; New York Heart Association (NYHA) grad II eller højere eller kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver hospitalsindlæggelse inden for 12 måneder før registrering; anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder; utilstrækkeligt kontrolleret hypertension trods antihypertensiv medicin; alvorlig og utilstrækkeligt kontrolleret hjertearytmi; betydelig vaskulær sygdom; klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom; tegn på blødende diatese eller koagulopati; Patienter i dialyse; Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud; Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før registrering; akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet; kronisk obstruktiv lungesygdom eksacerbation eller anden luftvejssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse eller udelukker undersøgelsesterapi inden for 14 dage før registrering; erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) baseret på nuværende Centers for Disease Control and Prevention (CDC); kan ikke modtage højaktiv antiretroviral terapi (HAART); må ikke diagnosticeres med hepatitis B eller hepatitis C
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før registrering
• Forventning af behov for større kirurgiske indgreb i løbet af undersøgelsen
• Kernebiopsi inden for 7 dage før registrering
• Gravid eller ammende amning bør afbrydes før tilmelding
• Fertile mænd og kvinder, som er seksuelt aktive og ikke vil/i stand til at bruge medicinsk acceptable former for prævention under behandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen
• Kendt overfølsomhed af ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Enhver tilstand, der forringer evnen til at sluge piller
• Clearance og metabolisme af irinotecan er markant forbedret hos patienter, der får lægemidler, der inducerer det hepatiske cytochrom p450-system. Hos hjernetumorpatienter er disse typisk visse typer antikonvulsiva, kaldet enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er). Patienter kan ikke få EIAED'er eller nogen CYP3A4-hæmmere; patienter, der tidligere har fået disse midler, skal have ophørt med at bruge dem mindst 2 uger før registrering.