Um estudo de Fase I de Vorinostat em combinação com bevacizumabe e irinotecano em glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

• Glioblastoma ou gliossarcoma intracraniano comprovado histologicamente com confirmação patológica ou radiográfica de progressão ou recrescimento tumoral após terapia padrão de primeira linha. Os pacientes serão elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau e um diagnóstico subsequente de glioblastoma ou gliossarcoma for feito.
• Histórico e exame físico, incluindo exame neurológico e status de desempenho, dentro de 1 semana antes do registro
• Pressão arterial sistólica ≤ 160 mmHg e pressão diastólica ≤ 90 mmHg
• Capaz de se submeter a exames de ressonância magnética cerebral (MRI) com gadolínio intravenoso
• Evidência radiográfica para progressão do tumor por ressonância magnética dentro de 14 dias antes do registro
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 60
• Hemograma completo (CBC)/diferencial obtido 14 dias antes do registro, com função adequada da medula óssea definida como: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/microL; Plaquetas ≥ 100.000 células/microL; Hemoglobina ≥ 10,0 gm/dL (uso de transfusão ou outra intervenção para atingir Hgb ≥ 10,0 é aceitável)
• Função hepática adequada dentro de 14 dias antes do registro, definida da seguinte forma: transaminase glutâmica oxaloacética (SGOT) [transaminase aspártica (AST)]/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) [transaminase alanina (ALT)] < 2,5 vezes o limite superior de normal; Bilirrubina ≤ 1,6 mg/dL
• Função renal adequada nos 14 dias anteriores ao registro, definida como: Creatinina ≤ 1,5 mg/dL; Proteína de urina rastreada por análise de urina para relação de creatinina de proteína na urina (UPC). Para relação UPC > 0,5, a proteína da urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser <1000 mg.
• Se não estiver em anticoagulação estável, o tempo de protrombina (TP) deve estar dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes do registro.
• Se estiver em uso de anticoagulantes em dose total (por exemplo, varfarina ou heparina LMW), deve atender a ambos os critérios a seguir: Sem sangramento ativo ou condição patológica que acarreta alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo vasos principais ou varizes conhecidas); Razão normalizada internacional (INR) dentro do intervalo, geralmente entre 2 e 3) em uma dose estável de anticoagulante oral ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular.
• Recebeu temozolomida concomitante e/ou adjuvante anteriormente
• Ter recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior e deve haver um tempo mínimo de 28 dias a partir da administração de qualquer citotoxicidade anterior ou agente experimental, exceto nitrosureias (>42 dias)
• Não deve ter sido previamente tratado com quaisquer outros inibidores da histona desacetilase (HDAC) (exceto ácido valpróico para controle de convulsões). Se eles foram tratados com ácido valpróico como tratamento para convulsões, o medicamento deve ser interrompido pelo menos 30 dias antes da exposição ao vorinostat.
• Não deveria ter sido tratado anteriormente com bevacizumabe e/ou irinotecano
• Não deve ter sido submetido a mais de 3 terapias anteriores
• Pacientes submetidos a ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo devem atender a todas as seguintes condições: Pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da cirurgia e um mínimo de 28 dias decorridos desde o dia da cirurgia até o dia do registro; Se uma biópsia de núcleo ou agulha foi realizada, um mínimo de 7 dias deve ter decorrido antes do registro.
• Doença residual após ressecção de glioblastoma recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo.
• Ter falhado na radioterapia anterior e deve ter um intervalo de ≥ 42 dias (6 semanas) desde a conclusão da radioterapia inicial até o registro
• Deve assinar o consentimento informado específico do estudo antes do registro
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez β-HCG negativo documentado dentro de 14 dias antes do registro.
• WOCBP deve concordar em usar 2 formas de métodos contraceptivos adequados. Estes incluem (1) anticoncepcional hormonal oral, injetável ou implantável; (2) laqueadura tubária; (3) dispositivo intra-uterino; (4) anticoncepcional de barreira com espermicida; ou (5) parceiro vasectomizado. Os homens também devem proteger suas parceiras de engravidar por meio do uso de preservativos com espermicida ou vasectomia. O paciente deve concordar em ter ressonância magnética padrão de atendimento.

Critério de exclusão:

• Malignidade invasiva anterior que não seja glioblastoma ou gliossarcoma (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que o paciente esteja livre de doença e sem terapia para essa doença por pelo menos 3 anos
• Hemorragia intratumoral aguda na ressonância magnética. Pacientes com ressonância magnética demonstrando hemorragia antiga ou sangue subagudo após um procedimento neurocirúrgico (biópsia ou ressecção) serão elegíveis para tratamento.
• Não deve ter nenhuma doença médica significativa que, na opinião do investigador, não possa ser adequadamente controlada com terapia apropriada ou que comprometa a capacidade do paciente de tolerar esta terapia
• Não deve ter nenhuma comorbidade ativa grave, definida como: Infarto do miocárdio transmural ou angina instável nos 6 meses anteriores ao registro no estudo; Evidência de infarto do miocárdio recente ou isquemia pelos achados de elevações S-T de ≥2 mm usando a análise de um eletrocardiograma (ECG) realizado até 14 dias após o registro; New York Heart Association (NYHA) grau II ou superior ou insuficiência cardíaca congestiva requerendo hospitalização nos 12 meses anteriores ao registro; história de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses; hipertensão inadequadamente controlada apesar da medicação anti-hipertensiva; arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada; doença vascular significativa; doença vascular periférica clinicamente significativa; evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia; Pacientes em diálise; Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea; História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 28 dias anteriores ao registro; infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento do registro; exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou outra doença respiratória que requeira hospitalização ou impeça a terapia do estudo dentro de 14 dias antes do registro; síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) com base nos atuais Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC); não pode estar recebendo terapia antirretroviral altamente ativa (HAART); não deve ser diagnosticado com hepatite B ou hepatite C
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao registro
• Antecipação da necessidade de grandes procedimentos cirúrgicos durante o curso do estudo
• Core biópsia dentro de 7 dias antes do registro
• Grávidas ou amamentando devem ser descontinuadas antes da inscrição
• Homens e mulheres férteis que são sexualmente ativos e não desejam/capazes de usar formas de contracepção clinicamente aceitáveis ​​durante a terapia e por pelo menos 6 meses após o término da terapia
• Hipersensibilidade conhecida de produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Qualquer condição que prejudique a capacidade de engolir comprimidos
• A depuração e o metabolismo do irinotecano são acentuadamente aumentados em pacientes recebendo medicamentos que induzem o sistema hepático do citocromo p450. Em pacientes com tumor cerebral, estes são tipicamente certos tipos de anticonvulsivantes, denominados drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs). Os pacientes não podem estar recebendo EIAEDs ou quaisquer inibidores de CYP3A4; os pacientes que receberam anteriormente esses agentes devem ter descontinuado seu uso pelo menos 2 semanas antes do registro.