Eine Phase-I-Studie mit Vorinostat in Kombination mit Bevacizumab und Irinotecan bei rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesenes intrakranielles Glioblastom oder Gliosarkom mit pathologischer oder radiologischer Bestätigung der Tumorprogression oder des Nachwachsens nach Standard-Frontline-Therapie. Patienten kommen in Frage, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom war und anschließend die Diagnose eines Glioblastoms oder Gliosarkoms gestellt wurde.
• Anamnese und körperliche Untersuchung, einschließlich neurologischer Untersuchung und Leistungsstatus, innerhalb einer Woche vor der Registrierung
• Systolischer Blutdruck ≤ 160 mmHg und diastolischer Druck ≤ 90 mmHg
• Kann sich einer Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns mit intravenösem Gadolinium unterziehen
• Röntgenologischer Nachweis einer Tumorprogression mittels MRT innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60
• Vollständiges Blutbild (CBC)/Differenzialblutbild, das 14 Tage vor der Registrierung erstellt wurde, mit ausreichender Knochenmarksfunktion, definiert wie folgt: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/Mikroliter; Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/Mikroliter; Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl (die Verwendung einer Transfusion oder eines anderen Eingriffs zur Erreichung eines Hgb ≥ 10,0 ist akzeptabel)
• Angemessene Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, definiert wie folgt: Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) [Asparaginsäure-Transaminase (AST)]/Serum-Glutamat-Brenztraubensäure-Transaminase (SGPT) [Alanin-Transaminase (ALT)] < 2,5-fache Obergrenze von normal; Bilirubin ≤ 1,6 mg/dl
• Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, definiert als: Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl; Urinprotein durch Urinanalyse auf Urinprotein-Kreatinin (UPC)-Verhältnis untersucht. Bei einem UPC-Verhältnis > 0,5 sollte 24-Stunden-Urinprotein gewonnen werden und der Wert sollte <1000 mg betragen.
• Wenn keine stabile Antikoagulation erfolgt, muss die Prothrombinzeit (PT) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung innerhalb normaler Grenzen liegen.
• Wenn Sie Antikoagulanzien in voller Dosis (z. B. Warfarin oder LMW-Heparin) einnehmen, müssen beide der folgenden Kriterien erfüllt sein: Keine aktive Blutung oder pathologischer Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannte Varizen); Im Bereich des internationalen normalisierten Verhältnisses (INR), normalerweise zwischen 2 und 3) bei einer stabilen Dosis eines oralen Antikoagulans oder bei einer stabilen Dosis von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht.
• Sie haben zuvor gleichzeitig und/oder adjuvant Temozolomid erhalten
• Sie müssen sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie erholt haben und es müssen mindestens 28 Tage nach der Verabreichung einer früheren Zytotoxizität oder eines Prüfpräparats vergangen sein, mit Ausnahme von Nitroharnstoffen (>42 Tage).
• Sollte zuvor nicht mit anderen Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren behandelt worden sein (außer Valproinsäure zur Behandlung von Anfällen). Wenn sie zur Behandlung von Anfällen mit Valproinsäure behandelt wurden, sollte das Medikament mindestens 30 Tage vor der Behandlung mit Vorinostat abgesetzt werden.
• Sollte zuvor nicht mit Bevacizumab und/oder Irinotecan behandelt worden sein
• Es sollten nicht mehr als 3 vorherige Therapien durchgeführt worden sein
• Patienten, die sich kürzlich einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, müssen alle folgenden Bedingungen erfüllen: Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen der Operation erholt haben und zwischen dem Tag der Operation und dem Tag der Registrierung müssen mindestens 28 Tage vergangen sein; Wenn eine Stanz- oder Nadelbiopsie durchgeführt wurde, müssen vor der Registrierung mindestens 7 Tage vergangen sein.
• Eine Resterkrankung nach der Resektion eines rezidivierenden Glioblastoms ist für die Zulassung zur Studie nicht zwingend erforderlich.
• Eine vorherige Strahlentherapie hat versagt und es muss ein Zeitraum von ≥ 42 Tagen (6 Wochen) vom Abschluss der ersten Strahlentherapie bis zur Registrierung vorliegen
• Vor der Registrierung muss eine studienspezifische Einverständniserklärung unterzeichnet werden
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung ein negativer β-HCG-Schwangerschaftstest dokumentiert sein.
• WOCBP muss der Anwendung von zwei Formen angemessener Verhütungsmethoden zustimmen. Dazu gehören (1) orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva; (2) Tubenligatur; (3) Intrauterinpessar; (4) Barriere-Kontrazeptivum mit Spermizid; oder (5) vasektomierter Partner. Männer müssen ihre Partnerin auch durch die Verwendung von Kondomen mit Spermizid oder durch Vasektomie vor einer Schwangerschaft schützen. Der Patient muss einer standardmäßigen MRT-Untersuchung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Frühere invasive Malignität, bei der es sich nicht um ein Glioblastom oder Gliosarkom handelt (außer nicht melanomatöser Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, der Patient ist seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei und hat keine Therapie für diese Krankheit erhalten
• Akute intratumorale Blutung im MRT. Patienten mit MR-Bildgebung, die nach einem neurochirurgischen Eingriff (Biopsie oder Resektion) eine alte Blutung oder subakutes Blut zeigen, kommen für eine Behandlung in Frage.
• Darf keine schwerwiegende medizinische Erkrankung haben, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer geeigneten Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, diese Therapie zu vertragen
• Darf keine schwere, aktive Komorbidität aufweisen, definiert als: Transmuraler Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Studienanmeldung; Nachweis eines kürzlich erlittenen Myokardinfarkts oder einer Ischämie durch den Befund von S-T-Erhöhungen von ≥2 mm anhand der Analyse eines Elektrokardiogramms (EKG), das innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung durchgeführt wurde; New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher oder Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung erfordert; Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten; unzureichend kontrollierter Bluthochdruck trotz blutdrucksenkender Medikamente; schwere und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen; erhebliche Gefäßerkrankung; klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung; Anzeichen einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie; Dialysepatienten; Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch; Vorgeschichte einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung; akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung intravenöse Antibiotika erfordert; Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen Atemwegserkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder eine Studientherapie ausschließt, innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung; erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) basierend auf den aktuellen Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Sie können keine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten; Es darf keine Hepatitis B oder Hepatitis C diagnostiziert werden
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• Vorwegnahme der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie
• Kernbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung
• Das Stillen von Schwangeren oder Stillenden sollte vor der Einschreibung abgebrochen werden
• Fruchtbare Männer und Frauen, die sexuell aktiv sind und nicht bereit/in der Lage sind, während der Therapie und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Eierstockzellprodukten des Chinesischen Hamsters oder anderen rekombinanten menschlichen Antikörpern
• Jeder Zustand, der die Fähigkeit, Tabletten zu schlucken, beeinträchtigt
• Die Clearance und der Metabolismus von Irinotecan sind bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die das hepatische Cytochrom-p450-System induzieren, deutlich erhöht. Bei Hirntumorpatienten handelt es sich typischerweise um bestimmte Arten von Antikonvulsiva, sogenannte enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs). Patienten dürfen keine EIAEDs oder CYP3A4-Inhibitoren erhalten; Patienten, die diese Wirkstoffe zuvor erhalten haben, müssen deren Anwendung mindestens 2 Wochen vor der Registrierung eingestellt haben.