Studie fáze I Vorinostatu v kombinaci s bevacizumabem a irinotekanem u recidivujícího glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaný intrakraniální glioblastom nebo gliosarkom s patologickým nebo rentgenovým potvrzením progrese nebo opětovného růstu tumoru po standardní frontové terapii. Pacienti budou vhodní, pokud původní histologie byl gliom nízkého stupně a následná diagnóza glioblastomu nebo gliosarkomu.
• Anamnéza a fyzikální vyšetření, včetně neurologického vyšetření a stavu výkonnosti, do 1 týdne před registrací
• Systolický krevní tlak ≤ 160 mmHg a diastolický tlak ≤ 90 mmHg
• Schopný podstoupit vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) s intravenózním podáním gadolinia
• Radiografický důkaz progrese nádoru pomocí MRI během 14 dnů před registrací
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 60
• Kompletní krevní obraz (CBC)/diferenciál získaný 14 dní před registrací, s adekvátní funkcí kostní dřeně definovanou následovně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mikroL; Krevní destičky ≥ 100 000 buněk/mikroL; Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (použití transfuze nebo jiného zásahu k dosažení Hgb ≥ 10,0 je přijatelné)
• Přiměřená jaterní funkce během 14 dnů před registrací, definovaná následovně: sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)[asparagová transamináza (AST)]/sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) [alanintransamináza (ALT)] < 2,5násobek horní hranice normální; Bilirubin ≤ 1,6 mg/dl
• Přiměřená funkce ledvin během 14 dnů před registrací, definovaná jako: Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl; Protein v moči vyšetřený analýzou moči na poměr proteinu kreatininu v moči (UPC). Pro poměr UPC > 0,5 by měla být získána bílkovina v moči za 24 hodin a hladina by měla být <1000 mg.
• Pokud není na stabilní antikoagulaci, musí být protrombinový čas (PT) v normálních mezích do 14 dnů před registrací.
• Pokud užíváte plnou dávku antikoagulancií (např. warfarin nebo LMW heparin), musí splňovat obě následující kritéria: Žádné aktivní krvácení nebo patologický stav, který nese vysoké riziko krvácení (např. nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy); Mezinárodní normalizovaný poměr v rozsahu (INR), obvykle mezi 2 a 3) při stabilní dávce perorálního antikoagulancia nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního heparinu.
• Předtím jste dostávali souběžně a/nebo adjuvantně temozolomid
• se zotavili z toxických účinků předchozí léčby a po podání jakékoli předchozí cytotoxicity nebo zkoumané látky musí uplynout minimálně 28 dní, s výjimkou nitrosmočovin (>42 dní)
• Neměl by být dříve léčen žádnými jinými inhibitory histondeacetylázy (HDAC) (jinými než kyselinou valproovou k léčbě záchvatů). Pokud byli léčeni kyselinou valproovou jako léčba záchvatů, měl by být lék vysazen nejméně 30 dní před expozicí vorinostatu.
• Neměl by být dříve léčen bevacizumabem a/nebo irinotekanem
• Neměl by podstoupit více než 3 předchozí terapie
• Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, musí splňovat všechny následující podmínky: Pacienti se musí zotavit z účinků operace a ode dne operace do dne registrace musí uplynout minimálně 28 dní; Pokud byla provedena biopsie jádra nebo jehly, musí před registrací uplynout minimálně 7 dní.
• Reziduální onemocnění po resekci rekurentního glioblastomu není povinné pro zařazení do studie.
• Selhala předchozí radiační terapie a musí mít interval ≥ 42 dní (6 týdnů) od dokončení počáteční radiační terapie do registrace
• Před registrací je nutné podepsat informovaný souhlas ke konkrétní studii
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test na β-HCG doložený do 14 dnů před registrací.
• WOCBP musí souhlasit s použitím 2 forem adekvátních antikoncepčních metod. Patří mezi ně (1) perorální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce; (2) podvázání vejcovodů; (3) nitroděložní tělísko; (4) bariérová antikoncepce se spermicidem; nebo (5) partner po vasektomii. Muži také musí chránit svou partnerku před otěhotněním používáním kondomů se spermicidem nebo vasektomií. Pacient musí souhlasit se standardní péčí MRI.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí invazivní malignita, která není glioblastomem nebo gliosarkomem (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku), pokud pacient nebyl bez onemocnění a bez léčby tohoto onemocnění po dobu alespoň 3 let
• Akutní intratumorální krvácení na MR zobrazení. Pacienti s MR zobrazením prokazujícím staré krvácení nebo subakutní krev po neurochirurgickém výkonu (biopsie nebo resekce) budou způsobilí k léčbě.
• Nesmí mít žádné závažné onemocnění, které podle názoru zkoušejícího nelze adekvátně kontrolovat vhodnou terapií nebo by ohrozilo schopnost pacienta tuto terapii tolerovat
• Nesmí mít žádnou závažnou aktivní komorbiditu definovanou jako: Transmurální infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před registrací do studie; Důkaz nedávného infarktu myokardu nebo ischemie nálezem elevace S-T ≥2 mm pomocí analýzy elektrokardiogramu (EKG) provedené do 14 dnů od registrace; New York Heart Association (NYHA) stupeň II nebo vyšší nebo městnavé srdeční selhání vyžadující hospitalizaci do 12 měsíců před registrací; anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců; nedostatečně kontrolovaná hypertenze navzdory antihypertenzní medikaci; závažná a nedostatečně kontrolovaná srdeční arytmie; významné vaskulární onemocnění; klinicky významné onemocnění periferních cév; důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie; Pacienti na dialýze; Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti; Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před registrací; akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující nitrožilní antibiotika v době registrace; exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiné respirační onemocnění vyžadující hospitalizaci nebo vylučující studijní terapii do 14 dnů před registrací; syndrom získané imunodeficience (AIDS) založený na současných Centrech pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC); nemůže dostávat vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART); nesmí být diagnostikována hepatitida B nebo hepatitida C
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před registrací
• Předvídání potřeby velkých chirurgických zákroků v průběhu studie
• Základní biopsie do 7 dnů před registrací
• Těhotné nebo kojící kojení by mělo být před zařazením přerušeno
• Plodní muži a ženy, kteří jsou sexuálně aktivní a nejsou ochotni/schopni používat lékařsky přijatelné formy antikoncepce během léčby a alespoň 6 měsíců po jejím ukončení
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Jakýkoli stav, který zhoršuje schopnost polykat pilulky
• Clearance a metabolismus irinotekanu je výrazně zvýšena u pacientů užívajících léky, které indukují systém jaterního cytochromu p450. U pacientů s mozkovým nádorem jsou to typicky určité typy antikonvulziv, nazývaných antiepileptika indukující enzymy (EIAED). Pacienti nemohou dostávat EIAED ani žádné inhibitory CYP3A4; pacienti, kteří dříve užívali tyto přípravky, musí jejich užívání přerušit alespoň 2 týdny před registrací.