Un ensayo de fase I de vorinostat en combinación con bevacizumab e irinotecán en glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Glioblastoma o gliosarcoma intracraneal comprobado histológicamente con confirmación anatomopatológica o radiográfica de progresión o rebrote del tumor después de la terapia estándar de primera línea. Los pacientes serán elegibles si la histología original fue un glioma de bajo grado y se realizó un diagnóstico posterior de glioblastoma o gliosarcoma.
• Historial y examen físico, incluido el examen neurológico y el estado funcional, dentro de la semana anterior al registro
• Presión arterial sistólica ≤ 160 mmHg y presión diastólica ≤ 90 mmHg
• Capaz de someterse a exploraciones de resonancia magnética (IRM) del cerebro con gadolinio intravenoso
• Evidencia radiográfica de progresión tumoral por resonancia magnética dentro de los 14 días anteriores al registro
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 60
• Conteo sanguíneo completo (CSC)/diferencial obtenido 14 días antes del registro, con función adecuada de la médula ósea definida de la siguiente manera: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,500/microL; Plaquetas ≥ 100.000 células/microL; Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (se acepta el uso de transfusión u otra intervención para lograr Hgb ≥ 10,0)
• Función hepática adecuada dentro de los 14 días anteriores al registro, definida de la siguiente manera: transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) [transaminasa aspártica (AST)]/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) [alanina transaminasa (ALT)] < 2,5 veces el límite superior de normal; Bilirrubina ≤ 1,6 mg/dL
• Función renal adecuada dentro de los 14 días previos al registro, definida como: Creatinina ≤ 1,5 mg/dL; Proteína en orina examinada mediante análisis de orina para determinar la proporción de proteína creatinina en orina (UPC). Para una relación UPC > 0,5, se debe obtener proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser <1000 mg.
• Si no está en anticoagulación estable, el tiempo de protrombina (TP) debe estar dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Si toma anticoagulantes en dosis completa (p. ej., warfarina o heparina de bajo peso molecular), debe cumplir con los dos criterios siguientes: No hay sangrado activo o condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (p. ej., tumor que involucra vasos principales o várices conocidas); Cociente internacional normalizado (INR) dentro del rango, generalmente entre 2 y 3) con una dosis estable de anticoagulante oral o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular.
• Haber recibido temozolomida concurrente y/o adyuvante anteriormente
• Haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia previa, y debe haber un tiempo mínimo de 28 días desde la administración de cualquier citotoxicidad previa o agente en investigación, excepto nitrosureas (>42 días)
• No debe haber sido tratado previamente con ningún otro inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) (aparte del ácido valproico para el tratamiento de las convulsiones). Si han sido tratados con ácido valproico como tratamiento para las convulsiones, se debe suspender el medicamento al menos 30 días antes de la exposición a vorinostat.
• No haber sido tratado previamente con bevacizumab y/o irinotecan
• No debe haberse sometido a más de 3 terapias previas
• Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo deben cumplir con todas las condiciones siguientes: Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de la cirugía y deben haber transcurrido un mínimo de 28 días desde el día de la cirugía hasta el día del registro; Si se realizó una biopsia con núcleo o con aguja, debe haber transcurrido un mínimo de 7 días antes del registro.
• La enfermedad residual después de la resección del glioblastoma recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio.
• Haber fracasado en la radioterapia previa y debe tener un intervalo de ≥ 42 días (6 semanas) desde la finalización de la radioterapia inicial hasta el registro
• Debe firmar el consentimiento informado específico del estudio antes del registro
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo de β-HCG negativa documentada dentro de los 14 días anteriores al registro.
• WOCBP debe aceptar usar 2 formas de métodos anticonceptivos adecuados. Estos incluyen (1) anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables; (2) ligadura de trompas; (3) dispositivo intrauterino; (4) anticonceptivo de barrera con espermicida; o (5) pareja vasectomizada. Los hombres también deben proteger a su pareja de quedar embarazada mediante el uso de condones con espermicida o vasectomía. El paciente debe aceptar someterse a resonancias magnéticas estándar de atención.

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna invasiva previa que no sea glioblastoma o gliosarcoma (excepto cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que la paciente haya estado libre de enfermedad y sin tratamiento para esa enfermedad durante al menos 3 años
• Hemorragia intratumoral aguda en la RM. Los pacientes con imágenes de RM que demuestren hemorragia antigua o sangre subaguda después de un procedimiento neuroquirúrgico (biopsia o resección) serán elegibles para el tratamiento.
• No debe tener ninguna enfermedad médica significativa que, en opinión del investigador, no pueda controlarse adecuadamente con la terapia adecuada o comprometa la capacidad del paciente para tolerar esta terapia.
• No debe tener ninguna comorbilidad activa grave, definida como: infarto de miocardio transmural o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro del estudio; Evidencia de infarto de miocardio reciente o isquemia por los hallazgos de elevaciones de S-T de ≥2 mm utilizando el análisis de un electrocardiograma (EKG) realizado dentro de los 14 días posteriores al registro; Grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera hospitalización dentro de los 12 meses anteriores al registro; antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses; hipertensión mal controlada a pesar de la medicación antihipertensiva; arritmia cardíaca grave e inadecuadamente controlada; enfermedad vascular significativa; enfermedad vascular periférica clínicamente significativa; evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía; Pacientes en diálisis; Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza; Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días anteriores al registro; infección bacteriana o fúngica aguda que requiera antibióticos intravenosos en el momento del registro; exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o impida la terapia del estudio dentro de los 14 días anteriores al registro; síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) basado en los actuales Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC); no puede estar recibiendo terapia antirretroviral altamente activa (HAART); no debe ser diagnosticado con hepatitis B o hepatitis C
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al registro
• Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
• Biopsia central dentro de los 7 días anteriores al registro
• La lactancia materna embarazada o lactante debe interrumpirse antes de la inscripción
• Hombres y mujeres fértiles que son sexualmente activos y no quieren/no pueden usar formas médicamente aceptables de anticoncepción durante la terapia y durante al menos 6 meses después de la finalización de la terapia
• Hipersensibilidad conocida de productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Cualquier condición que afecte la capacidad de tragar pastillas
• El aclaramiento y el metabolismo del irinotecán aumentan notablemente en pacientes que reciben fármacos que inducen el sistema hepático del citocromo p450. En los pacientes con tumores cerebrales, estos suelen ser ciertos tipos de anticonvulsivos, denominados fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED, por sus siglas en inglés). Los pacientes no pueden recibir EIAED ni ningún inhibidor de CYP3A4; los pacientes que recibieron previamente estos agentes deben haber interrumpido su uso al menos 2 semanas antes del registro.