Uno studio di fase I di Vorinostat in combinazione con Bevacizumab e Irinotecan nel glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

• - Glioblastoma o gliosarcoma intracranico istologicamente provato con conferma patologica o radiografica della progressione o della ricrescita del tumore dopo la terapia standard di prima linea. I pazienti saranno eleggibili se l'istologia originale era un glioma di basso grado e una successiva diagnosi di glioblastoma o gliosarcoma è stata fatta.
• Anamnesi ed esame fisico, inclusi esame neurologico e stato delle prestazioni, entro 1 settimana prima della registrazione
• Pressione arteriosa sistolica ≤ 160 mmHg e pressione diastolica ≤ 90 mmHg
• In grado di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale (MRI) scansioni con gadolinio per via endovenosa
• Evidenza radiografica per la progressione del tumore mediante risonanza magnetica entro 14 giorni prima della registrazione
• Karnofsky performance status ≥ 60
• Emocromo completo (CBC)/differenziale ottenuto 14 giorni prima della registrazione, con un'adeguata funzionalità del midollo osseo definita come segue: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/microL; Piastrine ≥ 100.000 cellule/microL; Emoglobina ≥ 10,0 gm/dL (l'uso di trasfusioni o altri interventi per raggiungere Hgb ≥ 10,0 è accettabile)
• Adeguata funzionalità epatica entro 14 giorni prima della registrazione, definita come segue: transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) [transaminasi aspartica (AST)]/transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) [alanina transaminasi (ALT)] < 2,5 volte il limite superiore di normale; Bilirubina ≤ 1,6 mg/dL
• Adeguata funzionalità renale nei 14 giorni precedenti la registrazione, definita come: creatinina ≤ 1,5 mg/dL; Proteine ​​​​urinarie esaminate mediante analisi delle urine per il rapporto UPC (proteine ​​​​urinarie). Per un rapporto UPC > 0,5, si devono ottenere le proteine ​​delle urine delle 24 ore e il livello deve essere <1000 mg.
• Se non in terapia anticoagulante stabile, il tempo di protrombina (PT) deve rientrare nei limiti normali entro 14 giorni prima della registrazione.
• Se in terapia con anticoagulanti a dose piena (ad es. warfarin o eparina LMW) devono soddisfare entrambi i seguenti criteri: nessun sanguinamento attivo o condizione patologica che comporti un alto rischio di sanguinamento (ad es. tumore che coinvolge i vasi maggiori o varici note); Rapporto normalizzato internazionale (INR) compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3) con una dose stabile di anticoagulante orale o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare.
• - Hanno ricevuto in precedenza temozolomide concomitante e/o adiuvante
• Si sono ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente e deve trascorrere un tempo minimo di 28 giorni dalla somministrazione di qualsiasi precedente citotossicità o agente sperimentale, ad eccezione delle nitrosuree (> 42 giorni)
• Non deve essere stato precedentemente trattato con altri inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) (diversi dall'acido valproico per la gestione delle convulsioni). Se sono stati trattati con acido valproico come trattamento per le convulsioni, il farmaco deve essere interrotto almeno 30 giorni prima dell'esposizione a vorinostat.
• Non deve essere stato precedentemente trattato con bevacizumab e/o irinotecan
• Non dovrebbe aver subito più di 3 terapie precedenti
• I pazienti sottoposti a recente resezione di tumore ricorrente o progressivo devono soddisfare tutte le seguenti condizioni: i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico e devono essere trascorsi almeno 28 giorni dal giorno dell'intervento al giorno della registrazione; Se è stata eseguita una biopsia del nucleo o dell'ago, devono essere trascorsi almeno 7 giorni prima della registrazione.
• La malattia residua dopo la resezione del glioblastoma ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio.
• Hanno fallito la precedente radioterapia e devono avere un intervallo di ≥ 42 giorni (6 settimane) dal completamento della radioterapia iniziale alla registrazione
• Deve firmare il consenso informato specifico dello studio prima della registrazione
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza β-HCG negativo documentato entro 14 giorni prima della registrazione.
• Il WOCBP deve accettare di utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi adeguati. Questi includono (1) contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili; (2) legatura delle tube; (3) dispositivo intrauterino; (4) contraccettivo di barriera con spermicida; o (5) partner vasectomizzato. Gli uomini devono anche proteggere la loro partner dalla gravidanza attraverso l'uso di preservativi con spermicida o vasectomia. Il paziente deve accettare di sottoporsi a risonanza magnetica standard di cura.

Criteri di esclusione:

• Precedenti tumori maligni invasivi diversi dal glioblastoma o dal gliosarcoma (tranne il cancro della pelle non melanomatoso o il carcinoma in situ della cervice) a meno che il paziente non sia stato libero da malattia e non sia stato sottoposto a terapia per tale malattia da almeno 3 anni
• Emorragia intratumorale acuta all'imaging RM. I pazienti con immagini RM che dimostrano una vecchia emorragia o sangue subacuto dopo una procedura neurochirurgica (biopsia o resezione) saranno idonei al trattamento.
• Non deve avere alcuna malattia medica significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non può essere adeguatamente controllata con una terapia appropriata o comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare questa terapia
• Non deve avere alcuna comorbidità grave e attiva, definita come: infarto miocardico transmurale o angina instabile entro 6 mesi prima della registrazione allo studio; Evidenza di recente infarto miocardico o ischemia dai risultati di elevazioni S-T di ≥2 mm utilizzando l'analisi di un elettrocardiogramma (ECG) eseguito entro 14 giorni dalla registrazione; New York Heart Association (NYHA) di grado II o superiore o insufficienza cardiaca congestizia che richieda il ricovero in ospedale entro 12 mesi prima della registrazione; storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi; ipertensione non adeguatamente controllata nonostante i farmaci antipertensivi; aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata; malattia vascolare significativa; malattia vascolare periferica clinicamente significativa; evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia; Pazienti in dialisi; Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea; Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni prima della registrazione; infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione; esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o che precluda la terapia in studio entro 14 giorni prima della registrazione; sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) basata sugli attuali Centers for Disease Control and Prevention (CDC); non può ricevere una terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART); non deve essere diagnosticata l'epatite B o l'epatite C
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della registrazione
• Previsione della necessità di interventi chirurgici importanti durante il corso dello studio
• Biopsia del nucleo entro 7 giorni prima della registrazione
• L'allattamento al seno in gravidanza o in allattamento deve essere interrotto prima dell'arruolamento
• Uomini e donne fertili che sono sessualmente attivi e non disposti/in grado di utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia
• Ipersensibilità nota di prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o altri anticorpi umani ricombinanti
• Qualsiasi condizione che comprometta la capacità di deglutire le pillole
• La clearance e il metabolismo dell'irinotecan sono notevolmente migliorati nei pazienti trattati con farmaci che inducono il sistema epatico del citocromo p450. Nei pazienti con tumore al cervello, questi sono tipicamente alcuni tipi di anticonvulsivanti, chiamati farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED). I pazienti non possono ricevere EIAED o altri inibitori del CYP3A4; i pazienti che hanno ricevuto in precedenza questi agenti devono averne interrotto l'uso almeno 2 settimane prima della registrazione.