家族性骨髄増殖性疾患における JAK-STAT シグナル伝達経路 (SMP)

骨髄増殖性疾患 (MPD) は、長期間にわたる分化した血球の増殖と、急性白血病における変化の可能性を特徴とする骨髄の稀な悪性疾患です。

JAK2 遺伝子における再発性活性化チロシンキナーゼ変異 V617F の最近の同定は、これらの疾患の分子機構の理解に画期的な進歩をもたらしました。 それにもかかわらず、MPD の表現型の多様性と家族集団の発生を説明することはできません。 研究者らは実際に、V617F 変異が体細胞変異であり、同じ家族内の患者間で発現が異なることを示しました。まだ知られていない他の体細胞変異や遺伝的要因によって、これらの矛盾が説明される可能性があります。 V617F JAK2 変異の機能的影響によって示されているように、JAK-STAT 経路は非 CML MPD において重要な役割を果たしています。 したがって、研究者らは、このシグナル伝達経路に関与する因子をコードする遺伝子に研究を集中させる予定である。 2 つの遺伝的アプローチが使用されます。1-JAK-STAT 経路に関与するこれらの遺伝子の既知の多型 (SNP) の研究。 2-候補遺伝子の特定の領域（結合ドメインなど）に位置する稀な変異の検索。この研究は、研究者らがフランス血液学会の協力を得て組織した全国ネットワーク（55施設）に基づく全国多施設研究である。 1998年。 研究者らは、非CML MPDの少なくとも2症例の存在によって定義される120家族を含めることを提案している(WHOおよびPVSG基準)。研究者らはすでに60家族(罹患症例および対照対象)を収集している。残りの 60 件は今後 2 年間に追加される予定です。 各家族には、MPD 患者 2 名と対照 1 名のみが含まれます (被験者はすべて 18 歳以上)。 末梢血サンプル (35ml) および口腔綿棒が各被験者について収集されます。 血液学者と腫瘍遺伝学者は家族を含め、すべての臨床データと生物学的データを収集し、承認された規則に従って研究に含まれる各被験者から生物学的物質の収集を実行します。すべてのデータは Access データベースに匿名で登録されます。 血液学的研究は、サン・アントワーヌの免疫血液学研究所で行われます。 遺伝子研究は、現在パリのピティ・サルペトリエール病院に移管されたサン・アントワーヌ病院の遺伝科で行われる。 この遺伝子研究は、無関係の家族性 SMP 症例 120 例（無作為化）と対照 120 例の分析に基づいて行われます。 研究者らは、JAK-STAT経路に関与する10個の遺伝子（サイトカイン受容体、ヤヌスキナーゼ、調節因子）を研究する予定である。HAPMAPおよびCGEMSデータベースから選択されたSNPの遺伝子型決定は、定量的PCRによって実行される。 研究者らは、被験者あたり 50 の SNP、つまり 24000 の遺伝子型 (重複ポイント) を分析することを計画しています。 分析は、両側対応のある t 検定を使用した 2 つのグループの対立遺伝子頻度の比較に基づいて行われます。 120 組の被験者 (症例対照) により、症例と対照の間の対立遺伝子頻度の 0.6 偏差標準 (アルファ = 5%、ベータ = 10%) を検出できます。 まれな変異の検索は、影響を受けた120例の候補遺伝子の特定領域のゲノム配列を決定することによって行われる。