JAK-STAT-Signalweg bei familiären myeloproliferativen Erkrankungen (SMP)

Myeloproliferative Erkrankungen (MPD) sind seltene bösartige Erkrankungen des Knochenmarks, die durch eine Vermehrung differenzierter Blutzellen über einen längeren Zeitraum und eine mögliche Umwandlung in eine akute Leukämie gekennzeichnet sind.

Die kürzliche Identifizierung einer wiederkehrenden aktivierenden Tyrosinkinase-Mutation V617F im JAK2-Gen stellt einen Durchbruch im Verständnis der molekularen Mechanismen dieser Krankheiten dar. Dennoch kann es die phänotypische Diversität der MPD und das Auftreten familiärer Häufungen nicht erklären. Die Forscher haben tatsächlich gezeigt, dass es sich bei der Mutation V617F um eine somatische Mutation handelt, die bei Patienten derselben Familie unterschiedlich ausgeprägt ist. Andere noch unbekannte somatische Mutationen und vererbte Faktoren könnten diese Diskrepanzen erklären. Der JAK-STAT-Signalweg spielt eine wesentliche Rolle bei Nicht-CML-MPD, wie die funktionellen Konsequenzen der V617F-JAK2-Mutation zeigten. Daher werden die Forscher ihre Studie auf die Gene konzentrieren, die für Faktoren kodieren, die an diesem Signalweg beteiligt sind. Es werden zwei genetische Ansätze verwendet: 1-Studie bekannter Polymorphismen (SNP) dieser Gene, die am JAK-STAT-Signalweg beteiligt sind; 2-Suche nach seltenen Mutationen in bestimmten Regionen (Bindungsdomäne…) von Kandidatengenen. Bei der Studie handelt es sich um eine nationale multizentrische Forschung, die auf dem nationalen Netzwerk (55 Zentren) basiert, das die Forscher mit Hilfe der Französischen Gesellschaft für Hämatologie organisiert haben 1998. Die Ermittler schlagen vor, 120 Familien einzubeziehen, die durch das Vorliegen von mindestens 2 Fällen von Nicht-CML-MPD (WHO- und PVSG-Kriterien) definiert sind. Die Ermittler haben bereits 60 Familien (betroffene Fälle und Kontrollsubjekt) gesammelt; die anderen 60 werden in den nächsten zwei Jahren aufgenommen. In jede Familie werden nur die beiden Patienten mit MPD und eine Kontrollgruppe einbezogen (alle Probanden über 18 Jahre). Für jeden Probanden werden periphere Blutproben (35 ml) und Mundschleimhautabstriche entnommen. Hämatologen und ONKOGENETIKER werden die Familien einbeziehen, alle klinischen und biologischen Daten sammeln und die Sammlung biologischen Materials von jedem in die Studie einbezogenen Probanden gemäß den genehmigten Regeln durchführen. Alle Daten werden anonym in der Access-Datenbank registriert. Hämatologische Studien werden im Immunhämatologischen Labor in Saint ANTOINE durchgeführt. Genetische Studien werden in der genetischen Abteilung des Saint ANTOINE-Krankenhauses durchgeführt, das jetzt zum Pitie-Salpetriere-Krankenhaus in Paris verlegt wurde. Die genetische Studie basiert auf der Analyse von 120 nicht verwandten familiären SMP-Fällen (randomisiert) und 120 Kontrollen. Die Forscher werden 10 Gene untersuchen, die am JAK-STAT-Signalweg beteiligt sind (Zytokinrezeptoren, Januskinasen, regulatorische Faktoren). Die Genotypisierung von SNPs, ausgewählt aus HAPMAP- und CGEMS-Datenbanken, wird durch quantitative PCR durchgeführt. Die Forscher planen, 50 SNPs pro Proband zu analysieren, d. h. 24.000 Genotypen (doppelte Punkte). Die Analyse basiert auf dem Allelfrequenzvergleich in den beiden Gruppen unter Verwendung eines bilateralen gepaarten t-Tests; 120 Probandenpaare (Fallkontrolle) ermöglichen die Erkennung eines 0,6-Abweichungsstandards der Allelhäufigkeit zwischen Fällen und Kontrollen (Alpha = 5 %, Beta = 10 %). Die Suche nach seltenen Mutationen erfolgt durch Genomsequenzierung bestimmter Regionen in Kandidatengenen in den 120 betroffenen Fällen.