JAK-STAT signalvej i familiære myeloproliferative lidelser (SMP)

Myeloproliferative lidelser (MPD) er sjældne maligne sygdomme i knoglemarven karakteriseret ved en proliferation af differentierede blodlegemer over lang tid og en mulig transformation i en akut leukæmi.

Den nylige identifikation af en tilbagevendende aktiverende tyrosinkinasemutation V617F i JAK2-genet giver et gennembrud i forståelsen af ​​disse sygdommes molekylære mekanismer. Det kan ikke desto mindre forklare den fænotypiske mangfoldighed af MPD og forekomsten af ​​familiære aggregeringer. Efterforskerne har faktisk vist, at mutationen V617F er en somatisk mutation, som er variabelt udtrykt blandt patienter i samme familie. Andre somatiske mutationer og arvelige faktorer, som stadig er ukendte, kan forklare disse uoverensstemmelser. JAK-STAT pathway har en væsentlig rolle i non-CML MPD, som det blev vist af de funktionelle konsekvenser af V617F JAK2 mutationen. Derfor vil efterforskerne fokusere vores undersøgelse på de gener, der koder for faktorer, der er impliceret i denne signalvej. To genetiske tilgange vil blive brugt: 1-studie af kendte polymorfier (SNP) af disse gener involveret i JAK-STAT pathwayen; 2-søgning af sjældne mutationer lokaliseret i specifikke regioner (bindende domæne...) af kandidatgener. Undersøgelsen er en national multicenterforskning baseret på det nationale netværk (55 centre), som efterforskerne har organiseret med hjælp fra det franske selskab for hæmatologi i 1998. Efterforskerne foreslår at inkludere 120 familier defineret ved tilstedeværelsen af ​​mindst 2 tilfælde af ikke-CML MPD (WHO- og PVSG-kriterier). Efterforskerne har allerede indsamlet 60 familier (berørte tilfælde og kontrolperson); de øvrige 60 vil indgå i de næste to år. I hver familie vil kun de to patienter med MPD og en kontrol blive inkluderet (alle forsøgspersoner over 18 år). Perifere blodprøver (35 ml) og bukkale podninger vil blive indsamlet for hvert individ. Hæmatologer og ONKOGENETIKERE vil inkludere familierne, indsamle alle de kliniske og biologiske data og udføre indsamlingen af ​​biologisk materiale fra hvert forsøgsperson inkluderet i undersøgelsen i henhold til godkendte regler. Alle data vil blive anonymt registreret i Access-databasen. Hæmatologiske undersøgelser vil blive udført i det immun-hæmatologiske laboratorium i Saint ANTOINE. Genetiske undersøgelser vil blive udført i den genetiske afdeling af Saint ANTOINE Hospital, nu overført til Pitie-Salpetriere Hospital i Paris. Den genetiske undersøgelse vil være baseret på analyse af 120 ikke-relaterede familiære SMP-tilfælde (randomiseret) og 120 kontroller. Forskerne vil studere 10 gener involveret i JAK-STAT-vejen (cytokinreceptorer, Janus-kinaser, regulatoriske faktorer). Genotypebestemmelsen af ​​SNP'er, udvalgt fra HAPMAP- og CGEMS-databaser, vil blive udført ved kvantitativ PCR. Efterforskerne planlægger at analysere 50 SNP'er pr. individ, dvs. 24000 genotyper (duplikatpunkter). Analysen vil være baseret på den alleliske frekvenssammenligning i de to grupper ved hjælp af en bilateral parret t-test; 120 par forsøgspersoner (tilfældekontrol) gør det muligt at detektere en 0,6 afvigelsesstandard for allelfrekvens mellem tilfælde og kontroller (alfa = 5 %, beta = 10 %). Søgningen efter sjældne mutationer vil blive udført ved genomisk sekventering af bestemte regioner i kandidatgener i de 120 berørte tilfælde.