Vía de señalización JAK-STAT en trastornos mieloproliferativos familiares (SMP)

Los trastornos mieloproliferativos (MPD) son enfermedades malignas raras de la médula ósea caracterizadas por una proliferación de células sanguíneas diferenciadas durante un tiempo prolongado y una posible transformación en una leucemia aguda.

La reciente identificación de una mutación de tirosina quinasa activadora recurrente V617F en el gen JAK2 proporciona un gran avance en la comprensión de los mecanismos moleculares de estas enfermedades. Sin embargo, no puede explicar la diversidad fenotípica de MPD y la aparición de agregaciones familiares. Los investigadores han demostrado que la mutación V617F es una mutación somática que se expresa de forma variable entre pacientes de la misma familia. Otras mutaciones somáticas y factores hereditarios, aún desconocidos, pueden explicar estas discrepancias. La vía JAK-STAT tiene un papel esencial en el MPD no LMC, como lo demostraron las consecuencias funcionales de la mutación V617F JAK2. Por tanto, los investigadores centrarán nuestro estudio en los genes que codifican factores implicados en esta vía de señalización. Se utilizarán dos enfoques genéticos: 1-estudio de los polimorfismos conocidos (SNP) de estos genes implicados en la vía JAK-STAT; 2-búsqueda de mutaciones raras ubicadas en regiones específicas (binding domain…) de genes candidatos. El estudio es una investigación multicéntrica nacional basada en la red nacional (55 centros) que los investigadores han organizado con la ayuda de la Sociedad Francesa de Hematología en 1998. Los investigadores proponen incluir 120 familias definidas por la presencia de al menos 2 casos de MPD no LMC (criterios OMS y PVSG). Los investigadores ya han recolectado 60 familias (casos afectados y sujetos control); los otros 60 se incluirán en los próximos dos años. En cada familia se incluirán únicamente los dos pacientes con MPD y un control (todos los sujetos mayores de 18 años). Se recogerán muestras de sangre periférica (35 ml) y frotis bucales para cada sujeto. Hematólogos y ONCOGENÉTICOS incluirán a las familias, recogerán todos los datos clínicos y biológicos y realizarán la recogida de material biológico de cada sujeto incluido en el estudio según las normas aprobadas. Todos los datos serán registrados de forma anónima en la base de datos de Access. Los estudios hematológicos se realizarán en el Laboratorio Inmuno-Hematológico de Saint ANTOINE. Los estudios genéticos se llevarán a cabo en el Departamento de Genética del Hospital Saint ANTOINE ahora transferido al Hospital Pitie-Salpetriere en París. El estudio genético se basará en el análisis de 120 casos de SMP familiar no emparentados (aleatorizados) y 120 controles. Los investigadores estudiarán 10 genes implicados en la vía JAK-STAT (receptores de citoquinas, Janus quinasas, factores reguladores). El genotipado de SNP, seleccionados de las bases de datos HAPMAP y CGEMS, se realizará mediante PCR cuantitativa. Los investigadores planean analizar 50 SNP por sujeto, es decir, 24000 genotipos (puntos duplicados). El análisis se basará en la comparación de frecuencias alélicas en los dos grupos utilizando una prueba t pareada bilateral; 120 pares de sujetos (caso control) permiten detectar una desviación estándar de 0,6 de frecuencia alélica entre casos y controles (alfa = 5%, beta = 10%). La búsqueda de mutaciones raras se realizará mediante secuenciación genómica de regiones particulares en genes candidatos en los 120 casos afectados.