進行性黒色腫患者における遺伝子改変免疫細胞の研究 (F5)

包含基準:

• 組織学的に確認された悪性黒色腫で、以下のいずれかで外科的に不治と見なされている：

  • ステージIIIcのメラノーマで、局所再発、サテライト、イントランジット病変、または大量の排出リンパ節転移を含む。
  • ステージ IV 黒色腫 (M1a、M1b、または M1c)。 外来生検の対象となる病変が少なくとも 1 つある;これは、皮膚または触知可能な転移部位、または画像誘導生検によってアクセス可能なより深い部位であり、治療する医師およびインターベンション放射線科医がアクセスしても安全であると見なされている必要があります。 生検のためのアクセス可能な病変はないが、転移性疾患から入手可能な以前の組織がある患者は、治験責任医師の裁量で適格となる。
• -RT-PCRまたは免疫組織化学（IHC）によるMART-1陽性黒色腫。
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) 分子サブタイピング*による陽性。
• 18 歳以上の年齢。
• -研究の医師によって評価された3か月を超える平均余命。

• 次のように定義される測定可能な病変が少なくとも 1 つ:

  • 固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）による測定可能な疾患の基準を満たす。
  • 完全に生検されていない標的病変として選択された皮膚病変で、標的病変のサイズを記録するために定規を使用してカラー写真で正確に測定および記録できるもの。
• 前治療に基づく制限なし。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) 0 または 1。

• -登録前の30〜60日以内に決定された適切な骨髄および肝機能。次のように定義されます。

  • 絶対好中球数 >= 1.5 x 109 細胞/L。
  • 血小板 >= 100 x 109/L。
  • ヘモグロビン >= 10 g/dL。
  • -アスパラギン酸およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（AST、ALT）=<2.5 x ULN（文書化された肝転移が存在する場合は=<5 x ULN）。
  • 総ビリルビン =< 2 x 正常上限 (ULN) (文書化されたギルバート症候群の患者を除く)。
  • クレアチニン < 2 mg/dl (または糸球体濾過率 > 60)。
  • -少なくとも2つの白血球除去手順を受け入れる意思があり、受け入れることができる必要があります。
  • -少なくとも2つの腫瘍生検を受け入れる意思と能力が必要です。
  • -書面によるインフォームドコンセントを喜んで提供できる必要があります。
• HLA-A*0205（HLA-A2.5）の患者 分子サブタイピングによる陽性は、MART-1 F5 TCR トランスジェニック細胞による IFN-γ 産生の刺激物質として MART-126-35 エピトープを正しく提示できるという実証があれば、適格である可能性があります。

除外基準

• -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する以前に知られている過敏症。
• -このプロトコル内での投与開始前の1か月以内に、免疫療法を含む癌の全身治療を受けました。 ただし、白血球アフェレーシスによる細胞採取は、研究の研究者がこのプロトコルの 2 つの細胞療法の生成に悪影響を及ぼさないと考える場合、前の治療から 1 か月前に行うことができます。
• -慢性炎症性または自己免疫疾患の病歴またはリスクの重要な証拠（例：アジソン病、多発性硬化症、バセドウ病、橋本甲状腺炎、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、下垂体炎、下垂体障害など） ）。 以前の自己免疫疾患がアクティブであると見なされない場合、患者は適格となります (例: 甲状腺炎またはその治療後の甲状腺の線維性損傷、および安定した甲状腺ホルモン補充療法）。 白斑は除外の根拠にはなりません。
• -炎症性腸疾患、セリアック病、または下痢や出血に関連するその他の慢性胃腸疾患の病歴、または現在のあらゆる原因の急性大腸炎。
• -全身性コルチコステロイドまたは同時免疫抑制薬の潜在的な必要性 過去の病歴に基づくか、または登録前の過去4週間以内に全身性ステロイドを投与されました（標準用量での吸入または局所ステロイドは許可されています）。
• HIV血清陽性またはその他の先天性または後天性免疫不全状態。これにより、化学療法によるリンパ球枯渇中の日和見感染およびその他の合併症のリスクが高まります。 感染症検査でこれまで知られていなかった陽性結果が得られた場合、患者は主治医および/または感染症専門医に紹介されます。
• -進行中の肝障害の証拠を伴うB型またはC型肝炎の血清反応陽性。これにより、化学療法前処置レジメンおよび支持療法による肝毒性の可能性が高まります。 感染症検査でこれまで知られていなかった陽性結果が得られた場合、患者は主治医および/または感染症専門医に紹介されます。
• -インフォームドコンセントの理解またはレンダリング、およびこのプロトコルの要件への準拠を妨げる認知症または大幅に変化した精神状態。
• -臨床的に活動的な脳転移。 すべての患者について、スクリーニング時に活動性脳転移がないことを放射線学的に記録する必要があります。 手術または放射線療法で正常に治療された脳転移の以前の証拠は、研究登録時に制御下にあると見なされる限り、参加の除外にはなりません。
• 妊娠中または授乳中。 女性患者は、外科的に無菌であるか閉経後2年間である必要があります。または、治療期間中および治療後6か月間、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 生殖能力のあるすべての女性患者は、コンディショニング化学療法の開始から14日以内に妊娠検査（血清/尿）が陰性でなければなりません。 効果的な避妊の定義は、治験責任医師の判断に基づきます。

• IL-2 は細胞注入後に投与されるため、

  • -臨床的に重要な心電図異常、心虚血または不整脈の症状の病歴があり、左心室駆出率（LVEF）が心臓ストレステスト（ストレスタリウム、ストレスMUGA、ドブタミン心エコー図、またはその他のストレステスト）。
  • 同様に、ベースラインの LVEF が 45% 未満の 50 歳の患者は除外されます。
  • 伝導遅延（PR間隔> 200ms、QTC> 480ms）、洞性徐脈（安静時心拍数<50拍/分）、洞性頻脈（HR> 120拍/分）のECG結果を有する患者は、前に心臓専門医によって評価されます。トライアルの開始。 心房細動/心房粗動、過度の異所性（毎分20以上のPVCと定義）、心室頻拍、第3度心ブロックを含む不整脈のある患者は、心臓専門医によってクリアされない限り、研究から除外されます。
  • 1秒の努力呼気量/努力肺活量(FEV1/FVC)が正常性予測値の70%未満であることが証明される肺機能検査異常を有する患者は除外される。