Undersøgelse af genmodificerede immunceller hos patienter med avanceret melanom (F5)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet melanom, der anses for kirurgisk uhelbredelig med enten:

  • Stadie IIIc melanom inklusive lokalt recidiverende, satellit-, in-transit-læsioner eller voluminøs drænende knudemetastase.
  • Stadie IV melanom (M1a, M1b eller M1c). Mindst 1 læsion, der er modtagelig for ambulante biopsier; dette bør være et kutant eller palpabelt metastatisk sted eller et dybere sted, der er tilgængeligt ved billedstyret biopsi, som anses for sikkert at få adgang til af de behandlende læger og interventionelle radiologer. Patienter uden tilgængelige læsioner til biopsi, men med tidligere tilgængeligt væv fra metastatisk sygdom, ville være kvalificerede efter investigators skøn.
• MART-1 positivt melanom ved RT-PCR eller Immuno-histokemisk (IHC).
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) positivitet ved molekylær subtypning*.
• Alder over eller lig med 18 år.
• Forventet levetid større end 3 måneder vurderet af en undersøgelseslæge.

• Mindst én målbar læsion defineret som:

  • Opfyldelse af kriterierne for målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
  • Hudlæsioner valgt som ikke-fuldstændigt biopsierede mållæsioner, der kan måles nøjagtigt og registreres ved farvefotografering med en lineal for at dokumentere mållæsionens/-mållæsionens størrelse.
• Ingen begrænsning baseret på tidligere behandlinger.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1.

• Tilstrækkelig knoglemarv og leverfunktion bestemt inden for 30-60 dage før tilmelding, defineret som:

  • Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 109 celler/L.
  • Blodplader >= 100 x 109/L.
  • Hæmoglobin >= 10 g/dL.
  • Aspartat- og alaninaminotransferaser (AST, ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, hvis dokumenterede levermetastaser er til stede).
  • Total bilirubin =< 2 x øvre normalgrænse (ULN) (undtagen patienter med dokumenteret Gilberts syndrom).
  • Kreatinin < 2 mg/dl (eller en glomerulær filtrationshastighed > 60).
  • Skal være villig og i stand til at acceptere mindst to leukafereseprocedurer.
  • Skal være villig og i stand til at acceptere mindst to tumorbiopsier.
  • Skal være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
• Patienter med HLA-A*0205 (HLA-A2.5) positivitet ved molekylær subtypebestemmelse kan være berettiget, hvis der er påvist, at de korrekt kan præsentere MART-126-35-epitopen som stimulatorer for IFN-gamma-produktion af MART-1 F5 TCR-transgene celler.

Eksklusionskriterier

• Tidligere kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
• Modtog systemisk behandling for cancer, inklusive immunterapi, inden for en måned før påbegyndelse af dosering inden for denne protokol. Cellehøstning ved leukaferese kan dog udføres inden en måned efter forudgående behandling, hvis undersøgelsens efterforskere mener, at det ikke vil have en skadelig indvirkning på genereringen af ​​de to celleterapier i denne protokol.
• Anamnese med eller signifikant tegn på risiko for kronisk inflammatorisk eller autoimmun sygdom (f.eks. Addisons sygdom, multipel sklerose, Graves sygdom, Hashimotos thyroiditis, inflammatorisk tarmsygdom, psoriasis, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, hypofyse, hypofysesygdomme osv. ). Patienter vil være berettigede, hvis tidligere autoimmun sygdom ikke anses for at være aktiv (f.eks. fibrotisk skade på skjoldbruskkirtlen efter thyroiditis eller dens behandling med stabil thyreoideahormonerstatningsterapi). Vitiligo vil ikke være grundlag for udelukkelse.
• Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki eller andre kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller blødning eller aktuel akut colitis af enhver oprindelse.
• Potentielt behov for systemiske kortikosteroider eller samtidige immunsuppressive lægemidler baseret på tidligere historie eller modtaget systemiske steroider inden for de sidste 4 uger før indskrivning (inhalerede eller topikale steroider i standarddoser er tilladt).
• HIV seropositivitet eller anden medfødt eller erhvervet immundefekt tilstand, som ville øge risikoen for opportunistiske infektioner og andre komplikationer under kemoterapi-induceret lymfodepletion. Hvis der er et positivt resultat i infektionsundersøgelsen, som ikke tidligere var kendt, vil patienten blive henvist til primærlæge og/eller infektionsspecialist.
• Hepatitis B eller C seropositivitet med tegn på vedvarende leverskade, hvilket ville øge sandsynligheden for hepatisk toksicitet fra kemoterapibehandlingsregimen og understøttende behandlinger. Hvis der er et positivt resultat i infektionsundersøgelsen, som ikke tidligere var kendt, vil patienten blive henvist til primærlæge og/eller infektionsspecialist.
• Demens eller væsentligt ændret mental status, der ville forhindre forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke og overholdelse af kravene i denne protokol.
• Klinisk aktive hjernemetastaser. Radiologisk dokumentation for fravær af aktive hjernemetastaser ved screening er påkrævet for alle patienter. Forudgående beviser på hjernemetastaser, der er blevet behandlet med succes med kirurgi eller strålebehandling, vil ikke være udelukket fra deltagelse, så længe de anses for at være under kontrol på tidspunktet for studietilmelding.
• Graviditet eller amning. Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile eller være postmenopausale i to år, eller de skal acceptere at bruge effektiv prævention i behandlingsperioden og 6 måneder efter. Alle kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest (serum/urin) inden for 14 dage fra start af den konditionerende kemoterapi. Definitionen af ​​effektiv prævention vil være baseret på undersøgelsens forskeres vurdering.

• Da IL-2 indgives følgende celleinfusion:

  • Patienter vil blive udelukket, hvis de har en historie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter, symptomer på hjerteiskæmi eller arytmier og har en venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % på en hjertestresstest (stress thallium, stress MUGA, dobutamin ekkokardiogram, eller anden stresstest).
  • Tilsvarende vil patienter, der er 50 år gamle med en baseline LVEF < 45 % blive ekskluderet.
  • Patienter med EKG-resultater af eventuelle ledningsforsinkelser (PR-interval >200 ms, QTC > 480 ms), sinusbradykardi (hvilepuls <50 slag pr. minut), sinustakykardi (HR>120 slag pr. minut) vil blive evalueret af en kardiolog før starter retssagen. Patienter med enhver arytmi, inklusive atrieflimren/atrieflimren, overdreven ektopi (defineret som >20 PVC'er pr. minut), ventrikulær takykardi, 3. grads hjerteblokering vil blive udelukket fra undersøgelsen, medmindre de godkendes af en kardiolog.
  • Patienter med abnormiteter i lungefunktionstest, som påvist af et forceret ekspiratorisk volumen ved et sekund/forceret vitalkapacitet (FEV1/FVC) < 70 % af forventet normalitet, vil blive udelukket.