Estudo de células imunológicas modificadas por genes em pacientes com melanoma avançado (F5)

Critério de inclusão:

• Melanoma histologicamente confirmado que é considerado cirurgicamente incurável com:

  • Melanoma de estágio IIIc, incluindo lesões localmente recidivantes, satélites, em trânsito ou metástases de nódulos de drenagem volumosos.
  • Melanoma estágio IV (M1a, M1b ou M1c). Pelo menos 1 lesão passível de biópsia ambulatorial; deve ser um local metastático cutâneo ou palpável ou um local mais profundo acessível por biópsia guiada por imagem que seja considerado seguro para acesso pelos médicos assistentes e radiologistas intervencionistas. Pacientes sem lesões acessíveis para biópsia, mas com tecido anterior disponível de doença metastática seriam elegíveis a critério do investigador.
• Melanoma MART-1 positivo por RT-PCR ou Imuno-histoquímica (IHC).
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) positividade por subtipagem molecular*.
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Expectativa de vida superior a 3 meses avaliada por um médico do estudo.

• Um mínimo de uma lesão mensurável definida como:

  • Atendendo aos critérios de doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).
  • Lesão(ões) cutânea(s) selecionada(s) como lesão(ões) alvo não completamente biopsiada(s) que pode(m) ser medida(s) com precisão e registrada(s) por fotografia colorida com uma régua para documentar o tamanho da(s) lesão(ões) alvo.
• Nenhuma restrição baseada em tratamentos anteriores.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

• Medula óssea e função hepática adequadas determinadas dentro de 30-60 dias antes da inscrição, definidas como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 109 células/L.
  • Plaquetas >= 100 x 109/L.
  • Hemoglobina >= 10 g/dL.
  • Aspartato e alanina aminotransferases (AST, ALT) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN, se metástases hepáticas documentadas estiverem presentes).
  • Bilirrubina total =< 2 x Limite Superior do Normal (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert documentada).
  • Creatinina < 2 mg/dl (ou taxa de filtração glomerular > 60).
  • Deve estar disposto e ser capaz de aceitar pelo menos dois procedimentos de leucaférese.
  • Deve estar disposto e ser capaz de aceitar pelo menos duas biópsias de tumor.
  • Deve estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Pacientes com HLA-A*0205 (HLA-A2.5) positividade por subtipagem molecular podem ser elegíveis se houver demonstração de que podem apresentar corretamente o epítopo MART-126-35 como estimuladores da produção de IFN-gama por células transgênicas MART-1 F5 TCR.

Critério de exclusão

• Hipersensibilidade previamente conhecida a qualquer um dos agentes usados ​​neste estudo.
• Recebeu tratamento sistêmico para câncer, incluindo imunoterapia, dentro de um mês antes do início da dosagem dentro deste protocolo. No entanto, a colheita de células por leucaférese pode ser realizada antes de um mês da terapia anterior se os investigadores do estudo considerarem que não terá um impacto prejudicial na geração das duas terapias celulares neste protocolo.
• História ou evidência significativa de risco para doença inflamatória ou autoimune crônica (por exemplo, doença de Addison, esclerose múltipla, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, doença inflamatória intestinal, psoríase, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hipofisite, distúrbios hipofisários, etc. ). Os pacientes serão elegíveis se a doença autoimune anterior não for considerada ativa (por exemplo, dano fibrótico da tireoide após tireoidite ou seu tratamento, com terapia de reposição estável de hormônio tireoidiano). Vitiligo não será motivo de exclusão.
• História de doença inflamatória intestinal, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas associadas a diarreia ou sangramento, ou colite aguda atual de qualquer origem.
• Necessidade potencial de corticosteroides sistêmicos ou drogas imunossupressoras concomitantes com base na história anterior ou esteroides sistêmicos recebidos nas últimas 4 semanas antes da inscrição (esteróides inalatórios ou tópicos em doses padrão são permitidos).
• Soropositividade para HIV ou outro estado de imunodeficiência congênita ou adquirida, que aumentaria o risco de infecções oportunistas e outras complicações durante a linfodepleção induzida por quimioterapia. Se houver um resultado positivo no teste de doenças infecciosas que não era conhecido anteriormente, o paciente será encaminhado ao seu médico assistente e/ou especialista em doenças infecciosas.
• Soropositividade para hepatite B ou C com evidência de dano hepático contínuo, o que aumentaria a probabilidade de toxicidade hepática do regime de condicionamento quimioterápico e tratamentos de suporte. Se houver um resultado positivo no teste de doenças infecciosas que não era conhecido anteriormente, o paciente será encaminhado ao seu médico assistente e/ou especialista em doenças infecciosas.
• Demência ou estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado e o cumprimento dos requisitos deste protocolo.
• Metástases cerebrais clinicamente ativas. A documentação radiológica da ausência de metástases cerebrais ativas na triagem é necessária para todos os pacientes. Evidência prévia de metástase cerebral tratada com sucesso com cirurgia ou radioterapia não será exclusão para participação, desde que sejam consideradas sob controle no momento da inscrição no estudo.
• Gravidez ou amamentação. As pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa por dois anos, ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de tratamento e 6 meses após. Todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro/urina) dentro de 14 dias após o início da quimioterapia condicionante. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento dos investigadores do estudo.

• Como a IL-2 é administrada após a infusão celular:

  • Os pacientes serão excluídos se tiverem histórico de anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, sintomas de isquemia ou arritmias cardíacas e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45% em um teste de estresse cardíaco (tálio de estresse, MUGA de estresse, ecocardiograma com dobutamina ou outro teste de esforço).
  • Da mesma forma, pacientes com 50 anos de idade com FEVE basal < 45% serão excluídos.
  • Pacientes com resultados de ECG de quaisquer atrasos de condução (intervalo PR > 200ms, QTC > 480ms), bradicardia sinusal (frequência cardíaca em repouso <50 batimentos por minuto), taquicardia sinusal (FC>120 batimentos por minuto) serão avaliados por um cardiologista antes da iniciando o julgamento. Pacientes com quaisquer arritmias, incluindo fibrilação atrial/flutter atrial, ectopia excessiva (definida como >20 PVCs por minuto), taquicardia ventricular, bloqueio cardíaco de 3º grau serão excluídos do estudo, a menos que liberados por um cardiologista.
  • Serão excluídos pacientes com anormalidades nos testes de função pulmonar evidenciados por volume expiratório forçado em um segundo/capacidade vital forçada (VEF1/CVF) < 70% do previsto para a normalidade.