Studio delle cellule immunitarie geneticamente modificate in pazienti con melanoma avanzato (F5)

Criterio di inclusione:

• Melanoma istologicamente confermato che è considerato chirurgicamente incurabile con:

  • Melanoma in stadio IIIc che include lesioni localmente recidivanti, satelliti, in transito o metastasi voluminose del nodo drenante.
  • Melanoma in stadio IV (M1a, M1b o M1c). Almeno 1 lesione suscettibile di biopsie ambulatoriali; questo dovrebbe essere un sito metastatico cutaneo o palpabile o un sito più profondo accessibile mediante biopsia guidata da immagini che sia ritenuto sicuro per l'accesso da parte dei medici curanti e dei radiologi interventisti. I pazienti senza lesioni accessibili per la biopsia ma con tessuto precedente disponibile dalla malattia metastatica sarebbero ammissibili a discrezione dello sperimentatore.
• Melanoma MART-1 positivo mediante RT-PCR o immunoistochimica (IHC).
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) positività per sottotipizzazione molecolare*.
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi valutata da un medico dello studio.

• Almeno una lesione misurabile definita come:

  • Soddisfare i criteri per la malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST).
  • Lesioni cutanee selezionate come lesioni target non completamente sottoposte a biopsia che possono essere accuratamente misurate e registrate mediante fotografia a colori con un righello per documentare le dimensioni delle lesioni target.
• Nessuna restrizione basata su trattamenti precedenti.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.

• Midollo osseo adeguato e funzionalità epatica determinate entro 30-60 giorni prima dell'arruolamento, definite come:

  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 109 cellule/L.
  • Piastrine >= 100 x 109/L.
  • Emoglobina >= 10 g/dL.
  • Aspartato e alanina aminotransferasi (AST, ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, se sono presenti metastasi epatiche documentate).
  • Bilirubina totale =< 2 x limite superiore della norma (ULN) (eccetto i pazienti con sindrome di Gilbert documentata).
  • Creatinina < 2 mg/dl (o velocità di filtrazione glomerulare > 60).
  • Deve essere disposto e in grado di accettare almeno due procedure di leucaferesi.
  • Deve essere disposto e in grado di accettare almeno due biopsie tumorali.
  • Deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto.
• Pazienti con HLA-A*0205 (HLA-A2.5) la positività per sottotipizzazione molecolare può essere ammissibile se vi è la dimostrazione che possono presentare correttamente l'epitopo MART-126-35 come stimolatori per la produzione di IFN-gamma da parte delle cellule transgeniche MART-1 F5 TCR.

Criteri di esclusione

• Ipersensibilità precedentemente nota a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
• - Ricevuto trattamento sistemico per il cancro, inclusa l'immunoterapia, entro un mese prima dell'inizio della somministrazione nell'ambito di questo protocollo. Tuttavia, la raccolta cellulare mediante leucaferesi può essere eseguita prima di un mese dalla terapia precedente se i ricercatori dello studio ritengono che non avrà un impatto dannoso sulla generazione delle due terapie cellulari in questo protocollo.
• Anamnesi o evidenza significativa di rischio di malattia infiammatoria cronica o autoimmune (p. es., morbo di Addison, sclerosi multipla, morbo di Graves, tiroidite di Hashimoto, malattia infiammatoria intestinale, psoriasi, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, ipofisite, disturbi ipofisari, ecc. ). I pazienti saranno idonei se la precedente malattia autoimmune non è ritenuta attiva (ad es. danno fibrotico della tiroide dopo tiroidite o suo trattamento, con terapia sostitutiva stabile dell'ormone tiroideo). La vitiligine non sarà una base per l'esclusione.
• Storia di malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o sanguinamento o colite acuta in corso di qualsiasi origine.
• Potenziale requisito di corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori concomitanti basati su anamnesi precedente o steroidi sistemici ricevuti nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento (sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica a dosi standard).
• Sieropositività da HIV o altro stato di immunodeficienza congenita o acquisita, che aumenterebbe il rischio di infezioni opportunistiche e altre complicazioni durante la linfodeplezione indotta dalla chemioterapia. Se c'è un risultato positivo nel test per le malattie infettive che non era precedentemente noto, il paziente verrà indirizzato al proprio medico di base e/o specialista in malattie infettive.
• Sieropositività all'epatite B o C con evidenza di danno epatico in corso, che aumenterebbe la probabilità di tossicità epatiche dal regime di condizionamento chemioterapico e dai trattamenti di supporto. Se c'è un risultato positivo nel test per le malattie infettive che non era precedentemente noto, il paziente verrà indirizzato al proprio medico di base e/o specialista in malattie infettive.
• Demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato e il rispetto dei requisiti del presente protocollo.
• Metastasi cerebrali clinicamente attive. La documentazione radiologica dell'assenza di metastasi cerebrali attive allo screening è richiesta per tutti i pazienti. Precedenti evidenze di metastasi cerebrali trattate con successo con intervento chirurgico o radioterapia non saranno escluse dalla partecipazione, purché ritenute sotto controllo al momento dell'arruolamento nello studio.
• Gravidanza o allattamento. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa da due anni, o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di trattamento e 6 mesi dopo. Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero/urina) entro 14 giorni dall'inizio della chemioterapia di condizionamento. La definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio dei ricercatori dello studio.

• Poiché IL-2 viene somministrato dopo l'infusione cellulare:

  • I pazienti saranno esclusi se hanno una storia di anomalie dell'ECG clinicamente significative, sintomi di ischemia cardiaca o aritmie e hanno una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% su uno stress test cardiaco (stress al tallio, stress MUGA, ecocardiogramma con dobutamina o altri stress test).
  • Allo stesso modo, saranno esclusi i pazienti che hanno 50 anni con una LVEF al basale <45%.
  • I pazienti con risultati ECG di eventuali ritardi di conduzione (intervallo PR >200ms, QTC >480ms), bradicardia sinusale (frequenza cardiaca a riposo <50 battiti al minuto), tachicardia sinusale (HR>120 battiti al minuto) saranno valutati da un cardiologo prima della iniziare il processo. I pazienti con qualsiasi aritmia, inclusa fibrillazione atriale/flutter atriale, ectopia eccessiva (definita come >20 PVC al minuto), tachicardia ventricolare, blocco cardiaco di 3° grado saranno esclusi dallo studio a meno che non siano autorizzati da un cardiologo.
  • Saranno esclusi i pazienti con anomalie del test di funzionalità polmonare come evidenziato da un volume espiratorio forzato a un secondo/capacità vitale forzata (FEV1/FVC) <70% del previsto per la normalità.