Untersuchung genmodifizierter Immunzellen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (F5)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Melanom, das als chirurgisch unheilbar gilt mit:

  • Melanom im Stadium IIIc, einschließlich lokal rezidivierter, Satelliten-, In-Transit-Läsionen oder voluminöser Drainageknotenmetastasen.
  • Melanom im Stadium IV (M1a, M1b oder M1c). Mindestens 1 Läsion, die für ambulante Biopsien zugänglich ist; Dies sollte eine kutane oder tastbare metastatische Stelle oder eine tiefere Stelle sein, die durch bildgeführte Biopsie zugänglich ist und die von den behandelnden Ärzten und interventionellen Radiologen als sicher erachtet wird. Patienten ohne zugängliche Läsionen für eine Biopsie, aber mit verfügbarem Gewebe aus metastasierter Erkrankung, wären nach Ermessen des Prüfarztes geeignet.
• MART-1-positives Melanom durch RT-PCR oder immunhistochemisch (IHC).
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) Positivität durch molekulare Subtypisierung*.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre alt.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten, beurteilt von einem Studienarzt.

• Mindestens eine messbare Läsion, definiert als:

  • Erfüllung der Kriterien für eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
  • Als nicht vollständig biopsierte Zielläsion(en) ausgewählte Hautläsion(en), die durch Farbfotografie mit einem Lineal genau gemessen und aufgezeichnet werden können, um die Größe der Zielläsion(en) zu dokumentieren.
• Keine Einschränkung aufgrund vorheriger Behandlungen.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

• Angemessene Knochenmark- und Leberfunktion, bestimmt innerhalb von 30-60 Tagen vor der Einschreibung, definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 109 Zellen/l.
  • Blutplättchen >= 100 x 109/l.
  • Hämoglobin >= 10 g/dl.
  • Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen (AST, ALT) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN, wenn dokumentierte Lebermetastasen vorliegen).
  • Gesamtbilirubin = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (ausgenommen Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom).
  • Kreatinin < 2 mg/dl (oder eine glomeruläre Filtrationsrate > 60).
  • Muss bereit und in der Lage sein, mindestens zwei Leukapherese-Verfahren zu akzeptieren.
  • Muss bereit und in der Lage sein, mindestens zwei Tumorbiopsien zu akzeptieren.
  • Muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Patienten mit HLA-A*0205 (HLA-A2.5) Positivität durch molekulare Subtypisierung kann in Frage kommen, wenn nachgewiesen wird, dass sie das MART-126-35-Epitop korrekt als Stimulatoren für die IFN-gamma-Produktion durch transgene MART-1-F5-TCR-Zellen präsentieren können.

Ausschlusskriterien

• Zuvor bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
• Erhaltene systemische Krebsbehandlung, einschließlich Immuntherapie, innerhalb eines Monats vor Beginn der Dosierung innerhalb dieses Protokolls. Die Zellernte durch Leukapherese kann jedoch vor einem Monat nach der vorherigen Therapie durchgeführt werden, wenn die Studienleiter der Ansicht sind, dass dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Generierung der beiden Zelltherapien in diesem Protokoll haben wird.
• Vorgeschichte oder signifikante Anzeichen eines Risikos für chronisch entzündliche oder Autoimmunerkrankungen (z. B. Addison-Krankheit, Multiple Sklerose, Basedow-Krankheit, Hashimoto-Thyreoiditis, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Hypophysitis, Hypophysenerkrankungen usw. ). Patienten kommen in Frage, wenn eine vorherige Autoimmunerkrankung nicht als aktiv erachtet wird (z. fibrotische Schädigung der Schilddrüse nach Thyreoiditis oder deren Behandlung mit stabiler Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie). Vitiligo ist kein Ausschlussgrund.
• Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, Zöliakie oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder Blutungen oder aktueller akuter Kolitis jeglichen Ursprungs.
• Möglicher Bedarf an systemischen Kortikosteroiden oder gleichzeitigen immunsuppressiven Medikamenten basierend auf der Vorgeschichte oder erhaltenen systemischen Steroiden innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Einschreibung (inhalative oder topische Steroide in Standarddosen sind erlaubt).
• HIV-Seropositivität oder andere angeborene oder erworbene Immunschwächezustände, die das Risiko opportunistischer Infektionen und anderer Komplikationen während einer Chemotherapie-induzierten Lymphdepletion erhöhen würden. Bei einem bisher nicht bekannten positiven Ergebnis des Infektiologietests wird der Patient an seinen Hausarzt und/oder Infektiologen überwiesen.
• Hepatitis-B- oder -C-Seropositivität mit Anzeichen einer anhaltenden Leberschädigung, was die Wahrscheinlichkeit von Lebertoxizitäten durch das Chemotherapie-Konditionierungsschema und unterstützende Behandlungen erhöhen würde. Bei einem bisher nicht bekannten positiven Ergebnis des Infektiologietests wird der Patient an seinen Hausarzt und/oder Infektiologen überwiesen.
• Demenz oder erheblich veränderter Geisteszustand, der das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls verbieten würde.
• Klinisch aktive Hirnmetastasen. Eine radiologische Dokumentation des Fehlens aktiver Hirnmetastasen beim Screening ist für alle Patienten erforderlich. Frühere Anzeichen von Hirnmetastasen, die erfolgreich mit einer Operation oder Strahlentherapie behandelt wurden, werden nicht von der Teilnahme ausgeschlossen, solange sie zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung als unter Kontrolle angesehen werden.
• Schwangerschaft oder Stillzeit. Patientinnen müssen chirurgisch steril sein oder seit zwei Jahren postmenopausal sein oder sich bereit erklären, während der Behandlung und 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Bei allen gebärfähigen Patientinnen muss innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der konditionierenden Chemotherapie ein negativer Schwangerschaftstest (Serum/Urin) vorliegen. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil der Studienärzte.

• Da IL-2 nach Zellinfusion verabreicht wird:

  • Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie in der Vorgeschichte klinisch signifikante EKG-Anomalien, Symptome einer kardialen Ischämie oder Arrhythmien und eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % bei einem kardialen Belastungstest (Belastungs-Thallium, Belastungs-MUGA, Dobutamin-Echokardiogramm oder anderer Belastungstest).
  • Ebenso werden Patienten, die 50 Jahre alt sind und eine Ausgangs-LVEF von < 45 % haben, ausgeschlossen.
  • Patienten mit EKG-Ergebnissen von Leitungsverzögerungen (PR-Intervall > 200 ms, QTC > 480 ms), Sinusbradykardie (Ruheherzfrequenz < 50 Schläge pro Minute), Sinustachykardie (HF > 120 Schläge pro Minute) werden vorab von einem Kardiologen untersucht Beginn der Verhandlung. Patienten mit Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern/Vorhofflattern, übermäßiger Ektopie (definiert als > 20 PVCs pro Minute), ventrikulärer Tachykardie, Herzblock 3. Grades, werden von der Studie ausgeschlossen, sofern sie nicht von einem Kardiologen freigegeben wurden.
  • Patienten mit Lungenfunktionstest-Anomalien, die durch ein erzwungenes Ausatmungsvolumen bei einer Sekunde/erzwungene Vitalkapazität (FEV1/FVC) < 70 % der vorhergesagten Normalität nachgewiesen werden, werden ausgeschlossen.