晚期黑色素瘤患者基因修饰免疫细胞的研究 (F5)

纳入标准：

• 组织学证实的黑色素瘤被认为是手术无法治愈的：

  • IIIc 期黑色素瘤，包括局部复发、卫星、转移性病变或大块引流淋巴结转移。
  • IV 期黑色素瘤（M1a、M1b 或 M1c）。 至少 1 个适合门诊活检的病灶；这应该是一个皮肤或可触及的转移部位，或者是一个更深的部位，可以通过图像引导活检进入，并且被治疗医师和介入放射科医生认为可以安全进入。 根据研究者的判断，患者没有可及活检病灶但先前有转移性疾病组织可用。
• 通过 RT-PCR 或免疫组织化学 (IHC) 检测的 MART-1 阳性黑色素瘤。
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) 分子亚型阳性*。
• 年龄大于或等于 18 岁。
• 研究医师评估的预期寿命超过 3 个月。

• 至少一个可测量的病变定义为：

  • 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 满足可测量疾病的标准。
  • 皮肤病变被选为非完全活检目标病变，可以通过彩色摄影用尺子准确测量和记录，以记录目标病变的大小。
• 没有基于先前治疗的限制。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1。

• 在入组前 30-60 天内确定足够的骨髓和肝功能，定义为：

  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 109 个细胞/L。
  • 血小板 >= 100 x 109/L。
  • 血红蛋白 >= 10 克/分升。
  • 天冬氨酸和丙氨酸转氨酶（AST、ALT）=< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，如果存在肝转移）。
  • 总胆红素 =< 2 x 正常上限 (ULN)（患有吉尔伯特综合征的患者除外）。
  • 肌酐 < 2 mg/dl（或肾小球滤过率 > 60）。
  • 必须愿意并能够接受至少两次白细胞分离术。
  • 必须愿意并能够接受至少两次肿瘤活检。
  • 必须愿意并能够提供书面知情同意书。
• HLA-A*0205 (HLA-A2.5) 患者 如果有证据表明它们可以正确地呈递 MART-126-35 表位作为 MART-1 F5 TCR 转基因细胞产生 IFN-γ 的刺激物，则分子分型的阳性可能符合条件。

排除标准

• 以前已知对本研究中使用的任何药物过敏。
• 在本方案开始给药前一个月内接受了癌症全身治疗，包括免疫治疗。 但是，如果研究人员认为不会对本方案中两种细胞疗法的产生产生不利影响，则可以在先前治疗后一个月前通过白细胞分离术收集细胞。
• 慢性炎症或自身免疫性疾病（例如艾迪生病、多发性硬化症、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、炎症性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、垂体炎、垂体疾病等）的病史或存在风险的重要证据。 ). 如果先前的自身免疫性疾病不被认为是活跃的（例如， 甲状腺炎或其治疗后甲状腺纤维化损伤，采用稳定的甲状腺激素替代疗法）。 白癜风不会成为排除的依据。
• 炎症性肠病、乳糜泻或其他与腹泻或出血相关的慢性胃肠道疾病的病史，或任何来源的当前急性结肠炎。
• 根据既往病史或入组前最后 4 周内接受过全身性类固醇（允许标准剂量的吸入或局部类固醇），可能需要全身性皮质类固醇或并发免疫抑制药物。
• HIV 血清阳性或其他先天性或获得性免疫缺陷状态，这会增加化疗引起的淋巴细胞耗竭期间发生机会性感染和其他并发症的风险。 如果之前未知的传染病检测呈阳性，患者将被转介给他们的主治医师和/或传染病专家。
• 乙型或丙型肝炎血清阳性并有持续性肝损伤的证据，这会增加化疗调节方案和支持性治疗引起肝毒性的可能性。 如果之前未知的传染病检测呈阳性，患者将被转介给他们的主治医师和/或传染病专家。
• 痴呆症或显着改变的精神状态将禁止理解或提供知情同意和遵守本协议的要求。
• 临床活动性脑转移。 所有患者都需要在筛查时没有活动性脑转移的放射学文件。 只要在研究登记时被认为处于控制之下，就不会排除通过手术或放射疗法成功治疗脑转移的先前证据。
• 怀孕或哺乳。 女性患者必须手术绝育或绝经两年，或必须同意在治疗期间和治疗后 6 个月内使用有效的避孕措施。 所有具有生殖潜力的女性患者必须在开始预处理化疗后 14 天内进行阴性妊娠试验（血清/尿液）。 有效避孕的定义将基于研究调查者的判断。

• 由于 IL-2 在细胞输注后给药：

  • 如果患者有临床显着心电图异常、心脏缺血或心律失常症状的病史，并且在心脏负荷试验（负荷铊、负荷 MUGA、多巴酚丁胺超声心动图或其他压力测试）。
  • 同样，基线 LVEF < 45% 的 50 岁患者将被排除在外。
  • 任何传导延迟（PR 间期 > 200 毫秒，QTC > 480 毫秒）、窦性心动过缓（静息心率 < 50 次/分钟）、窦性心动过速（HR > 120 次/分钟）的心电图结果的患者将在手术前由心脏病专家进行评估开始审判。 患有任何心律失常的患者，包括心房颤动/心房扑动、过度异位（定义为每分钟 >20 次 PVC）、室性心动过速、三度心脏传导阻滞，将被排除在研究之外，除非得到心脏病专家的批准。
  • 如一秒用力呼气容积/用力肺活量 (FEV1/FVC) < 正常预测值的 70% 所证明的肺功能测试异常的患者将被排除在外。