Studie genově modifikovaných imunitních buněk u pacientů s pokročilým melanomem (F5)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený melanom, který je považován za chirurgicky neléčitelný buď s:

  • Melanom stadia IIIc včetně lokálně relabujících, satelitních, tranzitních lézí nebo objemných metastáz v drenážních uzlinách.
  • Melanom stadia IV (M1a, M1b nebo M1c). Alespoň 1 léze vhodná pro ambulantní biopsie; mělo by se jednat o kožní nebo hmatné metastatické místo nebo o hlubší místo přístupné obrazem řízenou biopsií, které ošetřující lékaři a intervenční radiologové považují za bezpečné. Pacienti bez lézí dostupných pro biopsii, ale s předchozí tkání dostupnou z metastatického onemocnění, by byli vhodní podle uvážení zkoušejícího.
• MART-1 pozitivní melanom pomocí RT-PCR nebo imunohistochemické (IHC).
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) pozitivita molekulární subtypizací*.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Očekávaná délka života delší než 3 měsíce hodnocená lékařem studie.

• Minimálně jedna měřitelná léze definovaná jako:

  • Splnění kritérií pro měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST).
  • Kožní léze (léze) vybrané jako cílové léze (léze) bez kompletní biopsie, které lze přesně změřit a zaznamenat barevnou fotografií pomocí pravítka, aby se zdokumentovala velikost cílové léze (lézí).
• Žádné omezení na základě předchozí léčby.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• Přiměřená funkce kostní dřeně a jater stanovená během 30-60 dnů před zařazením do studie, definovaná jako:

  • Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 109 buněk/l.
  • Krevní destičky >= 100 x 109/L.
  • Hemoglobin >= 10 g/dl.
  • Aspartát a alaninaminotransferázy (AST, ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, pokud jsou přítomny dokumentované jaterní metastázy).
  • Celkový bilirubin =< 2 x horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem).
  • Kreatinin < 2 mg/dl (nebo rychlost glomerulární filtrace > 60).
  • Musí být ochoten a schopen přijmout alespoň dva postupy leukaferézy.
  • Musí být ochoten a schopen přijmout alespoň dvě biopsie nádoru.
  • Musí být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Pacienti s HLA-A*0205 (HLA-A2.5) pozitivita podle molekulárního podtypování může být vhodná, pokud je prokázáno, že mohou správně prezentovat epitop MART-126-35 jako stimulátory produkce IFN-gama transgenními buňkami MART-1 F5 TCR.

Kritéria vyloučení

• Dříve známá přecitlivělost na kterýkoli z činidel používaných v této studii.
• Dostali systémovou léčbu rakoviny, včetně imunoterapie, během jednoho měsíce před zahájením dávkování v rámci tohoto protokolu. Nicméně, sklizeň buněk leukaferézou může být provedena před jedním měsícem od předchozí terapie, pokud výzkumníci studie usoudí, že to nebude mít škodlivý dopad na vytvoření dvou buněčných terapií v tomto protokolu.
• Anamnéza nebo významný důkaz rizika chronického zánětlivého nebo autoimunitního onemocnění (např. Addisonova choroba, roztroušená skleróza, Gravesova choroba, Hashimotova tyreoiditida, zánětlivé onemocnění střev, psoriáza, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, hypofyzitida, poruchy hypofýzy atd. ). Pacienti budou způsobilí, pokud předchozí autoimunitní onemocnění není považováno za aktivní (např. fibrotické poškození štítné žlázy po tyreoiditidě nebo její léčbě se stabilní hormonální substituční léčbou štítné žlázy). Vitiligo nebude základem pro vyloučení.
• Anamnéza zánětlivého onemocnění střev, celiakie nebo jiných chronických gastrointestinálních stavů spojených s průjmem nebo krvácením nebo současná akutní kolitida jakéhokoli původu.
• Potenciální požadavek na systémové kortikosteroidy nebo souběžná imunosupresiva na základě předchozí anamnézy nebo užívaných systémových steroidů během posledních 4 týdnů před zařazením do studie (inhalační nebo topické steroidy ve standardních dávkách jsou povoleny).
• HIV séropozitivita nebo jiný vrozený nebo získaný stav imunitní nedostatečnosti, který by zvýšil riziko oportunních infekcí a dalších komplikací během chemoterapií indukované lymfodeplece. Pokud je v testu na infekční onemocnění pozitivní výsledek, který nebyl dříve znám, bude pacient odeslán ke svému primárnímu lékaři a/nebo specialistovi na infekční onemocnění.
• Séropozitivita hepatitidy B nebo C s prokázaným pokračujícím poškozením jater, což by zvýšilo pravděpodobnost jaterních toxicit z režimu kondicionování chemoterapie a podpůrné léčby. Pokud je v testu na infekční onemocnění pozitivní výsledek, který nebyl dříve znám, bude pacient odeslán ke svému primárnímu lékaři a/nebo specialistovi na infekční onemocnění.
• Demence nebo významně změněný duševní stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu a dodržování požadavků tohoto protokolu.
• Klinicky aktivní mozkové metastázy. U všech pacientů je vyžadována radiologická dokumentace nepřítomnosti aktivních mozkových metastáz při screeningu. Předchozí důkazy o metastázách v mozku úspěšně léčených chirurgickým zákrokem nebo radiační terapií nebudou vyloučeny z účasti, pokud budou v době zařazení do studie považovány za kontrolované.
• Těhotenství nebo kojení. Pacientky musí být chirurgicky sterilní nebo musí být dva roky po menopauze nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby a 6 měsíců po ní. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test (sérum/moč) do 14 dnů od zahájení přípravné chemoterapie. Definice účinné antikoncepce bude založena na úsudku řešitelů studie.

• Protože IL-2 je podáván po buněčné infuzi:

  • Pacienti budou vyloučeni, pokud mají v anamnéze klinicky významné abnormality EKG, příznaky srdeční ischemie nebo arytmie a mají ejekční frakci levé komory (LVEF) < 45 % na srdeční zátěžovém testu (zátěžové thalium, zátěžová MUGA, dobutaminový echokardiogram, popř. jiný zátěžový test).
  • Podobně budou vyloučeni pacienti ve věku 50 let s výchozí hodnotou LVEF < 45 %.
  • Pacienti s výsledky EKG s jakýmkoli zpožděním vedení (PR interval >200 ms, QTC > 480 ms), sinusovou bradykardií (klidová srdeční frekvence <50 tepů za minutu), sinusovou tachykardií (HR>120 tepů za minutu) budou vyšetřeni kardiologem před zahájení soudu. Pacienti s jakýmikoli arytmiemi, včetně fibrilace síní/flutteru síní, nadměrnou ektopií (definovanou jako >20 PVC za minutu), komorovou tachykardií, srdeční blokádou 3. stupně, budou ze studie vyloučeni, pokud je nezbaví kardiolog.
  • Pacienti s abnormalitami plicních funkčních testů, o kterých svědčí objem usilovného výdechu při jedné sekundě/usilovaná vitální kapacita (FEV1/FVC) < 70 % předpokládané normality, budou vyloučeni.