Geenimuunneltujen immuunisolujen tutkimus potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma (F5)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu melanooma, jota pidetään kirurgisesti parantumattomana jommallakummalla:

  • Vaiheen IIIc melanooma, mukaan lukien paikallisesti uusiutuneet, satelliittivälitteiset, kuljetuksen aikana esiintyvät leesiot tai suuret tyhjennyssolmun etäpesäkkeet.
  • IV-vaiheen melanooma (M1a, M1b tai M1c). Vähintään 1 leesio, joka voidaan ottaa avohoidossa; tämän tulee olla ihon tai palpoitavissa oleva metastaattinen kohta tai syvemmälle osoitettu kohta, jonne pääsee kuvaohjatulla biopsialla ja jonka hoitavat lääkärit ja interventioradiologit katsovat turvalliseksi. Tutkijan harkinnan mukaan potilaat, joilla ei ole saatavilla leesioita biopsiaan, mutta joilla on aiempaa kudosta metastasoituneesta taudista.
• MART-1-positiivinen melanooma RT-PCR:llä tai Immuno-histochemicalilla (IHC).
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) positiivisuus molekyylien alatyypeillä*.
• Ikä on vähintään 18 vuotta vanha.
• Tutkimuslääkärin arvioima elinajanodote yli 3 kuukautta.

• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka määritellään seuraavasti:

  • Täyttää mitattavissa olevan sairauden kriteerit Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) mukaisesti.
  • Iholeesio(t), jotka on valittu ei-täydellisesti biopsioituiksi kohdevaurioiksi, jotka voidaan mitata tarkasti ja tallentaa värivalokuvauksella viivaimella, jolla dokumentoidaan kohdevaurion (kohdevaurioiden) koko.
• Ei aikaisempiin hoitoihin perustuvia rajoituksia.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1.

• Riittävä luuytimen ja maksan toiminta määritetty 30–60 päivää ennen ilmoittautumista, määriteltynä seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,5 x 109 solua/l.
  • Verihiutaleet >= 100 x 109/l.
  • Hemoglobiini >= 10 g/dl.
  • Aspartaatti- ja alaniiniaminotransferaasit (AST, ALT) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN, jos dokumentoituja maksametastaaseja on).
  • Kokonaisbilirubiini = < 2 x normaalin yläraja (ULN) (paitsi potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä).
  • Kreatiniini < 2 mg/dl (tai glomerulusten suodatusnopeus > 60).
  • Hänen tulee olla halukas ja kyettävä hyväksymään vähintään kaksi leukafereesitoimenpidettä.
  • Hänen on oltava halukas ja kyettävä ottamaan vastaan ​​vähintään kaksi kasvainbiopsiaa.
  • On oltava halukas ja kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
• Potilaat, joilla on HLA-A*0205 (HLA-A2.5) positiivisuus molekyylien alatyypityksen avulla voi olla kelvollinen, jos on osoitettu, että ne pystyvät esittämään MART-126-35-epitoopin oikein stimulaattoreina siirtogeenisten MART-1 F5 TCR -solujen IFN-gamma-tuotannossa.

Poissulkemiskriteerit

• Aikaisemmin tunnettu yliherkkyys jollekin tässä tutkimuksessa käytetylle aineelle.
• Saatiin systeemistä syövän hoitoa, mukaan lukien immunoterapia, kuukauden sisällä ennen tämän protokollan mukaisen annostelun aloittamista. Solujen kerääminen leukafereesilla voidaan kuitenkin suorittaa ennen kuukautta aiemmasta hoidosta, jos tutkimuksen tutkijat katsovat, että sillä ei ole haitallista vaikutusta tässä protokollassa mainittujen kahden soluterapian muodostumiseen.
• Kroonisen tulehduksellisen tai autoimmuunisairauden (esim. Addisonin tauti, multippeliskleroosi, Gravesin tauti, Hashimoton kilpirauhastulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, psoriaasi, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, hypofysiitti, aivolisäkkeen häiriöt jne.) historia tai merkittävät todisteet siitä. ). Potilaat ovat kelvollisia, jos aiempaa autoimmuunisairautta ei pidetä aktiivisena (esim. kilpirauhasen fibroottinen vaurio kilpirauhastulehduksen tai sen hoidon jälkeen stabiililla kilpirauhashormonikorvaushoidolla). Vitiligo ei ole peruste poissulkemiselle.
• Anamneesissa tulehduksellinen suolistosairaus, keliakia tai muut krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripulia tai verenvuotoa, tai minkä tahansa alkuperän akuutti paksusuolentulehdus.
• Mahdollinen systeemisten kortikosteroidien tai samanaikaisten immunosuppressiivisten lääkkeiden tarve aiemman historian perusteella tai systeemisiä steroideja viimeisen 4 viikon aikana ennen ilmoittautumista (inhaloitavat tai paikalliset steroidit standardiannoksina ovat sallittuja).
• HIV-seropositiivisuus tai muu synnynnäinen tai hankittu immuunipuutostila, joka lisää opportunististen infektioiden ja muiden komplikaatioiden riskiä kemoterapian aiheuttaman lymfodepletian aikana. Jos tartuntatautitestauksessa on positiivinen tulos, jota ei aiemmin tiedetty, potilas ohjataan päälääkärin ja/tai infektiotautilääkärin puoleen.
• Hepatiitti B- tai C-seropositiivisuus ja näyttöä jatkuvasta maksavauriosta, mikä lisää maksatoksisten vaikutusten todennäköisyyttä kemoterapian hoito-ohjelmasta ja tukihoidoista. Jos tartuntatautitestauksessa on positiivinen tulos, jota ei aiemmin tiedetty, potilas ohjataan päälääkärin ja/tai infektiotautilääkärin puoleen.
• Dementia tai merkittävästi muuttunut henkinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen ja tämän protokollan vaatimusten noudattamisen.
• Kliinisesti aktiiviset aivometastaasit. Kaikilta potilailta vaaditaan radiologinen dokumentaatio aktiivisten aivometastaasien puuttumisesta seulonnassa. Leikkauksella tai sädehoidolla onnistuneesti hoidetut aivometastaasit eivät sulje pois osallistumista niin kauan kuin ne katsotaan hallinnassa tutkimukseen ilmoittautumishetkellä.
• Raskaus tai imetys. Naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisia kahden vuoden ajan, tai heidän tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 6 kuukautta sen jälkeen. Kaikilla naispotilailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen raskaustesti (seerumi/virtsa) 14 päivän kuluessa hoitavan kemoterapian aloittamisesta. Tehokkaan ehkäisyn määritelmä perustuu tutkijoiden arvioon.

• Koska IL-2:ta annetaan soluinfuusion jälkeen:

  • Potilaat suljetaan pois, jos heillä on ollut kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia, sydämen iskemian tai rytmihäiriön oireita ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 45 % sydämen rasitustestissä (stressitallalium, stressi-MUGA, dobutamiinin kaikukardiogrammi tai muu stressitesti).
  • Samoin potilaat, jotka ovat 50-vuotiaita ja joiden LVEF on < 45 % lähtötilanteessa, suljetaan pois.
  • Potilaat, joilla on EKG-tuloksia johtumisviiveistä (PR-väli > 200 ms, QTC > 480 ms), sinusbradykardia (leposyke <50 lyöntiä minuutissa), sinustakykardia (HR > 120 lyöntiä minuutissa), kardiologi arvioi ennen oikeudenkäynnin aloittaminen. Potilaat, joilla on rytmihäiriöitä, mukaan lukien eteisvärinä/eteislepatus, liiallinen ektopia (määritelty >20 PVC:tä minuutissa), kammiotakykardia, 3. asteen sydänkatkos, suljetaan pois tutkimuksesta, ellei kardiologi ole hyväksynyt niitä.
  • Potilaat, joilla on poikkeavuuksia keuhkojen toimintakokeissa, joista ilmenee pakotettu uloshengitystilavuus yhdellä sekunnilla / pakotettu vitaalikapasiteetti (FEV1/FVC) < 70 % ennustetusta normaalista, suljetaan pois.