Estudio de células inmunitarias genéticamente modificadas en pacientes con melanoma avanzado (F5)

Criterios de inclusión:

• Melanoma histológicamente confirmado que se considera quirúrgicamente incurable con cualquiera de los siguientes:

  • Melanoma en estadio IIIc, que incluye lesiones satélite, en tránsito, con recaída local o metástasis voluminosas en los ganglios de drenaje.
  • Melanoma en estadio IV (M1a, M1b o M1c). Al menos 1 lesión susceptible de biopsias ambulatorias; debe ser un sitio metastásico palpable o cutáneo o un sitio más profundo accesible mediante biopsia guiada por imagen que se considere seguro para los médicos tratantes y los radiólogos intervencionistas. Los pacientes sin lesiones accesibles para biopsia pero con tejido previo disponible de enfermedad metastásica serían elegibles a discreción del investigador.
• Melanoma positivo para MART-1 por RT-PCR o inmunohistoquímica (IHC).
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) positividad por subtipificación molecular*.
• Edad mayor o igual a 18 años.
• Esperanza de vida superior a 3 meses evaluada por un médico del estudio.

• Un mínimo de una lesión medible definida como:

  • Cumplir los criterios de enfermedad medible según Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
  • Lesión(es) cutánea(s) seleccionada(s) como lesión(es) diana no completamente biopsiada(s) que puede(n) medirse y registrarse con precisión mediante fotografía en color con una regla para documentar el tamaño de la(s) lesión(es) diana.
• Sin restricción basada en tratamientos previos.
• Estado funcional (PS) 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).

• Función adecuada de la médula ósea y del hígado determinada dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción, definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 109 células/L.
  • Plaquetas >= 100 x 109/L.
  • Hemoglobina >= 10 g/dL.
  • Aspartato y alanina aminotransferasas (AST, ALT) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN, si hay metástasis hepáticas documentadas).
  • Bilirrubina total = < 2 x Límite superior de la normalidad (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado).
  • Creatinina < 2 mg/dl (o filtrado glomerular > 60).
  • Debe estar dispuesto y ser capaz de aceptar al menos dos procedimientos de leucoaféresis.
  • Debe estar dispuesto y ser capaz de aceptar al menos dos biopsias de tumores.
  • Debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
• Pacientes con HLA-A*0205 (HLA-A2.5) la positividad por subtipificación molecular puede ser elegible si hay una demostración de que pueden presentar correctamente el epítopo MART-126-35 como estimuladores para la producción de IFN-gamma por células transgénicas MART-1 F5 TCR.

Criterio de exclusión

• Hipersensibilidad previamente conocida a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
• Recibió tratamiento sistémico para el cáncer, incluida la inmunoterapia, dentro del mes anterior al inicio de la dosificación dentro de este protocolo. Sin embargo, la recolección de células mediante leucaféresis se puede realizar antes de un mes desde la terapia anterior si los investigadores del estudio consideran que no tendrá un impacto perjudicial en la generación de las dos terapias celulares en este protocolo.
• Antecedentes o evidencia significativa de riesgo de enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune (p. ej., enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, hipofisitis, trastornos hipofisarios, etc. ). Los pacientes serán elegibles si la enfermedad autoinmune previa no se considera activa (p. daño fibrótico de la tiroides después de la tiroiditis o su tratamiento, con terapia de reemplazo de hormona tiroidea estable). El vitíligo no será motivo de exclusión.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas asociadas con diarrea o sangrado, o colitis aguda actual de cualquier origen.
• Posible requerimiento de corticosteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores concurrentes según el historial previo o esteroides sistémicos recibidos en las últimas 4 semanas antes de la inscripción (se permiten esteroides tópicos o inhalados en dosis estándar).
• Seropositividad al VIH u otro estado de inmunodeficiencia congénita o adquirida, que aumentaría el riesgo de infecciones oportunistas y otras complicaciones durante la depleción de linfocitos inducida por quimioterapia. Si hay un resultado positivo en la prueba de enfermedades infecciosas que no se conocía previamente, el paciente será derivado a su médico de cabecera y/o especialista en enfermedades infecciosas.
• Seropositividad para hepatitis B o C con evidencia de daño hepático en curso, lo que aumentaría la probabilidad de toxicidades hepáticas del régimen de acondicionamiento de quimioterapia y tratamientos de apoyo. Si hay un resultado positivo en la prueba de enfermedades infecciosas que no se conocía previamente, el paciente será derivado a su médico de cabecera y/o especialista en enfermedades infecciosas.
• Demencia o estado mental significativamente alterado que impediría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
• Metástasis cerebrales clínicamente activas. Se requiere documentación radiológica de la ausencia de metástasis cerebrales activas en la selección para todos los pacientes. La evidencia previa de metástasis cerebrales tratadas con éxito con cirugía o radioterapia no excluirá la participación, siempre que se considere bajo control en el momento de la inscripción en el estudio.
• Embarazo o lactancia. Las pacientes femeninas deben ser estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas durante dos años, o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de tratamiento y 6 meses después. Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/orina) dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio de los investigadores del estudio.

• Dado que la IL-2 se administra después de la infusión de células:

  • Los pacientes serán excluidos si tienen antecedentes de anomalías en el ECG clínicamente significativas, síntomas de isquemia cardíaca o arritmias y tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % en una prueba de esfuerzo cardíaco (estrés con talio, estrés MUGA, ecocardiograma con dobutamina o otra prueba de esfuerzo).
  • Del mismo modo, se excluirán los pacientes de 50 años con una FEVI basal < 45 %.
  • Los pacientes con resultados de ECG de retrasos en la conducción (intervalo PR >200 ms, QTC > 480 ms), bradicardia sinusal (frecuencia cardíaca en reposo <50 latidos por minuto), taquicardia sinusal (FC>120 latidos por minuto) serán evaluados por un cardiólogo antes de comenzando el juicio. Los pacientes con cualquier arritmia, incluida la fibrilación auricular/aleteo auricular, ectopia excesiva (definida como >20 CVP por minuto), taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de tercer grado serán excluidos del estudio a menos que lo autorice un cardiólogo.
  • Se excluirán los pacientes con anomalías en las pruebas de función pulmonar evidenciadas por un volumen espiratorio forzado en un segundo/capacidad vital forzada (FEV1/FVC) < 70 % del valor previsto para la normalidad.