Badanie zmodyfikowanych genetycznie komórek odpornościowych u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (F5)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie czerniak, który jest uważany za nieuleczalnego chirurgicznie z:

  • Czerniak w stopniu zaawansowania IIIc, w tym miejscowo nawrotowe, satelitarne zmiany przejściowe lub masywne przerzuty do węzłów chłonnych.
  • Czerniak stopnia IV (M1a, M1b lub M1c). Co najmniej 1 zmiana kwalifikująca się do biopsji ambulatoryjnych; powinno to być skórne lub wyczuwalne palpacyjnie miejsce przerzutu lub głębsze miejsce dostępne za pomocą biopsji pod kontrolą obrazu, które jest uważane za bezpieczne dla lekarzy prowadzących leczenie i radiologów interwencyjnych. Pacjenci bez zmian chorobowych dostępnych do biopsji, ale z wcześniej dostępną tkanką pochodzącą z przerzutów, będą kwalifikowani według uznania badacza.
• Czerniak MART-1-dodatni metodą RT-PCR lub metodą immunohistochemiczną (IHC).
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) pozytywność przez podtypowanie molekularne*.
• Wiek większy lub równy 18 lat.
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy oceniona przez lekarza prowadzącego badanie.

• Minimum jedna mierzalna zmiana zdefiniowana jako:

  • Spełnienie kryteriów mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST).
  • Zmiany skórne wybrane jako zmiany docelowe, które nie zostały całkowicie pobrane z biopsji, które można dokładnie zmierzyć i zarejestrować za pomocą fotografii kolorowej z linijką w celu udokumentowania rozmiaru zmiany docelowej.
• Brak ograniczeń wynikających z wcześniejszych zabiegów.
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i wątroby stwierdzona w ciągu 30-60 dni przed włączeniem, zdefiniowana jako:

  • Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 109 komórek/l.
  • Płytki >= 100 x 109/l.
  • Hemoglobina >= 10 g/dl.
  • Aminotransferazy asparaginianowe i alaninowe (AST, ALT) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN, jeśli występują udokumentowane przerzuty do wątroby).
  • Bilirubina całkowita =< 2 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta).
  • Kreatynina < 2 mg/dl (lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego > 60).
  • Musi być chętny i zdolny do zaakceptowania co najmniej dwóch procedur leukaferezy.
  • Musi być chętny i zdolny do przyjęcia co najmniej dwóch biopsji guza.
  • Musi być chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Pacjenci z HLA-A*0205 (HLA-A2.5) pozytywność przez podtypowanie molekularne może się kwalifikować, jeśli zostanie wykazane, że mogą prawidłowo prezentować epitop MART-126-35 jako stymulatory produkcji IFN-gamma przez transgeniczne komórki MART-1 F5 TCR.

Kryteria wyłączenia

• Wcześniej znana nadwrażliwość na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
• Otrzymał systemowe leczenie raka, w tym immunoterapię, w ciągu jednego miesiąca przed rozpoczęciem dawkowania w ramach tego protokołu. Jednak zbieranie komórek przez leukaferezę można przeprowadzić przed upływem jednego miesiąca od wcześniejszej terapii, jeśli badacze uznają, że nie będzie to miało szkodliwego wpływu na generowanie dwóch terapii komórkowych w tym protokole.
• Historia lub istotne dowody ryzyka przewlekłej choroby zapalnej lub autoimmunologicznej (np. choroba Addisona, stwardnienie rozsiane, choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, choroba zapalna jelit, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie przysadki mózgowej, zaburzenia przysadki itp. ). Pacjenci będą kwalifikować się, jeśli wcześniejsza choroba autoimmunologiczna nie zostanie uznana za aktywną (np. włókniste uszkodzenie tarczycy po zapaleniu tarczycy lub jego leczeniu, ze stabilną terapią zastępczą hormonu tarczycy). Bielactwo nie będzie podstawą do wykluczenia.
• Historia choroby zapalnej jelit, celiakii lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką lub krwawieniem, lub obecne ostre zapalenie jelita grubego dowolnego pochodzenia.
• Potencjalne zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub jednoczesne leki immunosupresyjne na podstawie wcześniejszego wywiadu lub otrzymywanych ogólnoustrojowych steroidów w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem (dozwolone są wziewne lub miejscowe steroidy w standardowych dawkach).
• seropozytywność HIV lub inny wrodzony lub nabyty stan niedoboru odporności, który zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych i innych powikłań podczas indukowanego chemioterapią limfodeplecji. W przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność choroby zakaźnej, który nie był wcześniej znany, pacjent zostanie skierowany do lekarza pierwszego kontaktu i/lub specjalisty chorób zakaźnych.
• Seropozytywność wirusa zapalenia wątroby typu B lub C z dowodami trwającego uszkodzenia wątroby, co zwiększa prawdopodobieństwo toksycznego działania na wątrobę w wyniku schematu chemioterapii kondycjonującej i leczenia wspomagającego. W przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność choroby zakaźnej, który nie był wcześniej znany, pacjent zostanie skierowany do lekarza pierwszego kontaktu i/lub specjalisty chorób zakaźnych.
• Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiłby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i przestrzeganie wymagań niniejszego protokołu.
• Klinicznie czynne przerzuty do mózgu. U wszystkich pacjentów wymagana jest dokumentacja radiologiczna braku aktywnych przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego. Wcześniejsze dowody przerzutów do mózgu skutecznie leczonych chirurgicznie lub radioterapią nie będą wykluczone z udziału, o ile zostaną uznane za kontrolowane w momencie włączenia do badania.
• Ciąża lub karmienie piersią. Pacjentki muszą być sterylne chirurgicznie lub być po menopauzie od dwóch lat lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i 6 miesięcy po jego zakończeniu. Wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica/mocz) w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej. Definicja skutecznej antykoncepcji będzie oparta na ocenie badaczy.

• Ponieważ IL-2 jest podawana po wlewie komórkowym:

  • Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w wywiadzie występowały u nich klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, objawy niedokrwienia mięśnia sercowego lub arytmie oraz frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45% w próbie wysiłkowej serca (tal wysiłkowy, MUGA wysiłkowa, echokardiogram z dobutaminą lub inny test warunków skrajnych).
  • Podobnie wykluczeni zostaną pacjenci w wieku 50 lat z wyjściową wartością LVEF < 45%.
  • Pacjenci z wynikami EKG jakichkolwiek opóźnień przewodzenia (odstęp PR >200ms, QTC >480ms), bradykardii zatokowej (tętno spoczynkowe <50 uderzeń na minutę), tachykardii zatokowej (HR >120 uderzeń na minutę) będą oceniani przez kardiologa przed rozpoczęcie rozprawy. Pacjenci z jakimikolwiek zaburzeniami rytmu, w tym migotaniem/trzepotaniem przedsionków, nadmierną ektopią (zdefiniowaną jako >20 PVC na minutę), częstoskurczem komorowym, blokiem serca 3. stopnia zostaną wykluczeni z badania, o ile nie zostaną dopuszczeni przez kardiologa.
  • Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych płuc, o czym świadczy natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy/natężona pojemność życiowa (FEV1/FVC) < 70% wartości należnej dla normalności, zostaną wykluczeni.