体外受精を受けている乳がん患者における固定レトロゾールと滴定レトロゾールのRCT

体外受精は、それぞれが卵子を含むいくつかの卵胞を動員するための注射可能な薬のスケジュールを含むプロセスであり、受精できる場所で超音波ガイドの下で回収されます。 次に、胚を選択して患者の子宮に戻すか、凍結保存して後日移植します。

レトロゾールは、1990 年代初頭に開発された強力で選択性の高い第 3 世代のアロマターゼ阻害剤です。 アロマターゼはシトクロム P-450 スーパーファミリーの酵素であり、卵胞の顆粒膜細胞を含む多くの組織でアンドロゲン物質をエストロゲンに変換する反応を触媒する CYP19 遺伝子の産物です。 レトロゾールは、アロマターゼ酵素の活性を競合的に阻害し、半減期は約 48 時間です。 エストラジオールの血漿レベルを強力かつ持続的に抑制するため、この薬剤は最近、進行期の閉経後の乳癌の治療においてタモキシフェンよりも優れていることがわかっています。 従来の卵巣刺激法では、エストロゲンレベルが非常に高くなることがよくあります。 高エストロゲン レベルは乳がん患者にとって危険なことが多いため、エストロゲン レベルを下げて効果的な卵巣刺激を達成し、腫瘍の進行と短期間のがん再発を防ぐために、レトロゾールを用いた固定用量のアロマターゼ阻害剤プロトコルが開発されました。

エストロゲン感受性がんの化学療法を受ける前に、不妊症のカップルや患者の卵子の発育を刺激するために、多くの施設で一定用量のレトロゾールが排卵誘発剤として適応外で使用されています。

私たちの研究の目的は、乳がん患者の体外受精におけるゴナドトロピン刺激中に固定用量のレトロゾールと比較して、滴定用量のレトロゾールがエストラジオールレベルの低下と成熟卵母細胞の収量の増加をもたらすかどうかを判断することです。

乳癌による妊孕性温存のために体外受精による治療を受ける予定の患者では、レトロゾールの固定用量と滴定用量に前向きに無作為化したいと考えています。 化学療法の時間的制約により、患者は月経周期の 2 日目より前に卵巣刺激を受ける場合があります。 これが発生した場合、月経出血の2日目まで刺激薬を開始する前に、ダウンレギュレーションのために下垂体ホルモンを抑制するためにGanirelixを開始することができます. 適格な被験者は、試験の性質について十分に知らされます。 化学療法が腫瘍専門医によって処方されている場合、被験者は、手術後の乳がん診断後、化学療法の開始前の任意の時点でIVF治療に登録できます。 書面によるインフォームドコンセントを取得した後、被験者は、包含/除外基準、病歴および不妊歴、2/3日目のFSHおよびエストラジオール、身体および婦人科検査、腫瘍学クリアランス、およびIVF患者に対するセンターの標準スクリーニング評価に基づいてスクリーニングされます。 徹底的な婦人科および内分泌学的評価は、治療の開始前に行われます。 検査室の評価には、CBC、化学、および脂質プロファイルが含まれます（添付の履歴と物理的形態を参照）。 血圧、脈拍、体重などのバイタルサインは、ベースライン（刺激薬の開始前）、術前評価、採卵日、および採卵後の訪問で評価されます。

患者は、月経出血の2日目に、bHCG、FSH、AMH、エストラジオール、およびLHの血清血液検査と膣超音波検査を受けます。 刺激薬の開始は、血清陰性の妊娠検査の文書化によってのみ続行されます。 患者は、体外受精の1サイクルの研究にのみ参加する資格があります。

研究への参加を選択した患者には、ゴナドトロピン薬が提供されます。

両方の研究グループのゴナドトロピンの開始用量は、患者の年齢と、最初の診察時に経膣超音波で評価した胞状卵胞数によって決定されます。 下記参照：

15 歳 ゴナドトロピン用量 225 IU (150 IU FSH + 75 IU HMG; 年齢

すべての患者には、排卵を防ぐための薬 (Ganirelix) も、遅くとも 7 日目のサイクルまでに、HCG 投与まで継続して投与されます。

グループ＃1-固定レトロゾールグループ：血液検査とソノグラムが正常範囲内であった場合、固定用量のレトロゾールに無作為に割り付けられた患者は、月経周期の2日目にレトロゾール5mgを毎日（経口で）開始し、4日目にゴナドトロピンを開始します彼らの月経周期の (CRMI の現在のレトロゾール プロトコル)。 患者は、エストラジオールとLHの毎日の血液検査と、1〜3日ごとのソノグラムで監視されます。 ゴナドトロピン投与量の調整は、IVF の通常のプロトコルに従って行われます。 レトロゾールの投与量は変化せず、採卵後 2 週間継続します。

グループ #2-滴定レトロゾール グループ: 血液検査とソノグラムが正常範囲内であった場合、レトロゾールの滴定用量に無作為に割り付けられた患者は、月経周期の 2 日目の夜に注射可能な卵胞刺激ホルモン ( FSH) およびヒト更年期ゴナドトロピン (HMG)。 経口レトロゾールは、次の滴定レジメンで刺激に追加されます。

血清エストラジオールレベル 350 pg/ml - 7.5 mg;

初期のエストラジオールレベルに関係なく、レトロゾールの最大開始用量は5mgです。 エストラジオールが適切に抑制された場合、レトロゾールの投与量を減らすことができます。 レトロゾール用量の最大増減は 2.5 mg/日です。 患者は、ゴナドトロピン刺激の2日目から始まるエストラジオールとLHの血液検査とソノグラムで監視され、1〜3日ごとに反応を監視し、通常のIVFプロトコルに従って投薬量を調整します. レトロゾールは、HCG が投与された日に両方のグループで中止され、採卵後に再開されます。 すべての患者は、エストラジオールレベルを最小限に保つために、刺激後2週間、卵巣刺激の最終日に必要とされたのと同じレトロゾールの用量を維持します。 さらに、患者は刺激後 2 週間、毎週血清エストラジオール値を測定します。 フォローアップ バイタル サインは、CBC、肝機能パネル、およびコレステロール パネルと共に、刺激の 2 週間後に記録されます。 また、卵巣予備能を評価するために AMH および FSH レベルの化学療法が完了してから 6 か月から 1 年後に戻ってくるよう求められます。

すべての治験患者には、医師に連絡して医薬品の副作用を報告するための 24 時間対応の緊急電話番号が提供され、これらの医師は有害事象報告書を主治医およびデータ安全監視委員会に提出します。 さらに、卵胞モニタリングのソノグラム中に薬物に対する副作用を報告するよう求められます。 毎日の投薬量に関するすべての決定は、研究主任研究者によって決定されます。 それ以外の場合、卵巣刺激、卵回収、および凍結保存の治療は、卵巣刺激、卵母細胞回収、および胚/卵母細胞凍結保存を受ける非研究患者と同じです。

回収から 2 週間後に、フォローアップの指示が確認されます。 患者は、化学療法後最低 2 年間は胚移植を控えるようにアドバイスされます。 患者は、化学療法を完了してから少なくとも 1 年間は胚移植を受けることができず、腫瘍内科医から妊娠の許可が得られた後にのみ許可されます。 患者は、健康状態について調査担当者の 1 人からのフォローアップの電話で、毎年 5 年間追跡されます (患者のフォローアップ データシートを参照)。 妊娠登録は、研究への登録後に発生する妊娠について作成されます。 詳細な妊娠結果は、2〜5歳の間に収集されます（添付の赤ちゃん追跡データシートを参照）.