RCT di letrozolo fisso vs titolato in paziente con carcinoma mammario sottoposto a fecondazione in vitro

La fecondazione in vitro è un processo che prevede un programma di farmaci iniettabili per reclutare diversi follicoli, ciascuno contenente un uovo, da recuperare sotto guida ecografica dove possono essere fecondati. Gli embrioni vengono quindi selezionati per essere ritrasferiti nell'utero della paziente o vengono criopreservati e trasferiti in un secondo momento.

Il letrozolo è un potente e altamente selettivo inibitore dell'aromatasi di terza generazione sviluppato all'inizio degli anni '90. L'aromatasi è un enzima della superfamiglia del citocromo P-450 e il prodotto del gene CYP19, che catalizza la reazione che converte le sostanze androgene in estrogeni in molti tessuti, comprese le cellule della granulosa dei follicoli ovarici. Il letrozolo inibisce competitivamente l'attività dell'enzima aromatasi e ha un'emivita di circa 48 ore. A causa della sua potente e prolungata soppressione dei livelli plasmatici di estradiolo, questo farmaco è stato recentemente scoperto essere superiore al tamoxifene nel trattamento del carcinoma mammario post-menopausa in stadio avanzato. La stimolazione ovarica convenzionale si traduce spesso in livelli di estrogeni molto elevati. Poiché gli alti livelli di estrogeni sono spesso pericolosi per i pazienti con carcinoma mammario, sono stati sviluppati protocolli di inibitori dell'aromatasi a dose fissa con letrozolo, per ottenere un'efficace stimolazione ovarica con livelli ridotti di estrogeni per prevenire la progressione del tumore e la recidiva del cancro a breve termine.

Una dose fissa di letrozolo è stata utilizzata off-label come agente di induzione dell'ovulazione in molti centri per stimolare lo sviluppo dell'uovo per coppie sterili e pazienti prima di sottoporsi a chemioterapia per tumori sensibili agli estrogeni.

Lo scopo del nostro studio è determinare se la dose titolata di letrozolo rispetto alla dose fissa di letrozolo durante la stimolazione delle gonadotropine nella fecondazione in vitro nei pazienti con carcinoma mammario si traduce in livelli di estradiolo inferiori e una maggiore resa di ovociti maturi.

Nelle pazienti che devono essere sottoposte a trattamento con fecondazione in vitro per preservare la fertilità a causa di cancro al seno, vorremmo randomizzarle in modo prospettico a dose fissa vs. dose titolata di letrozolo. A causa dei limiti di tempo per la chemioterapia, le pazienti possono presentarsi per la stimolazione ovarica prima del secondo giorno del loro ciclo mestruale. Se ciò dovesse accadere, Ganirelix può essere avviato per sopprimere gli ormoni ipofisari per la regolazione verso il basso prima di iniziare i farmaci di stimolazione fino al giorno 2 del sanguinamento mestruale. I soggetti idonei saranno pienamente informati sulla natura della sperimentazione. I soggetti potrebbero essere arruolati per il trattamento di fecondazione in vitro in qualsiasi momento dopo la diagnosi di cancro al seno dopo l'intervento chirurgico ma prima dell'inizio della chemioterapia, se la chemioterapia è stata prescritta dal proprio oncologo. Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, i soggetti verranno sottoposti a screening in base a criteri di inclusione/esclusione, anamnesi medica e di infertilità, giorno 2/3 FSH ed estradiolo, esame fisico e ginecologico, autorizzazione oncologica e valutazioni di screening standard del Centro per i pazienti con fecondazione in vitro. Un'accurata valutazione ginecologica ed endocrinologica verrà eseguita prima dell'inizio di qualsiasi trattamento. Le valutazioni di laboratorio includeranno emocromo, chimica e profilo lipidico (vedi anamnesi allegata e forma fisica). I segni vitali tra cui pressione sanguigna, polso e peso saranno valutati al basale (prima dell'inizio del farmaco di stimolazione), con valutazione preoperatoria, il giorno del prelievo dell'uovo e con visite post prelievo.

I pazienti verranno sottoposti a esami del sangue sierici per bHCG, FSH, AMH, estradiolo e LH e ecografia vaginale il secondo giorno di sanguinamento mestruale. L'inizio del farmaco di stimolazione procederà solo con la documentazione di un test di gravidanza siero negativo. I pazienti saranno idonei a partecipare allo studio solo per un ciclo di fecondazione in vitro.

Ai pazienti che scelgono di partecipare allo studio verranno forniti farmaci a base di gonadotropine.

La dose iniziale di gonadotropine per entrambi i gruppi di studio sarebbe determinata dall'età dei pazienti e dalla conta dei follicoli antrali valutata mediante ecografia transvaginale al momento della consultazione iniziale. Vedi sotto:

Dose di gonadotropina a 15 anni 225 UI (150 UI di FSH + 75 UI di HMG; Età

A tutte le pazienti verrebbe anche somministrato un farmaco quotidiano per impedire loro l'ovulazione (Ganirelix), non oltre il settimo giorno del ciclo e continuando fino alla somministrazione di HCG.

Gruppo n. 1-Gruppo fisso di letrozolo: a condizione che i loro esami del sangue e gli ecogrammi fossero entro i limiti normali, i pazienti che sono randomizzati a una dose fissa di letrozolo inizieranno il letrozolo 5 mg al giorno (per via orale) il secondo giorno del loro ciclo mestruale e poi le gonadotropine il quarto giorno del loro ciclo mestruale (protocollo attuale Letrozolo al CRMI). I pazienti saranno monitorati con esami del sangue giornalieri per estradiolo e LH e ecografia ogni 1-3 giorni. Verranno apportate modifiche al dosaggio delle gonadotropine secondo il normale protocollo per la fecondazione in vitro. La dose di letrozolo non cambierà e continuerà per due settimane dopo il prelievo degli ovociti.

Gruppo #2-Gruppo Letrozolo titolato: a condizione che i loro esami del sangue e i sonogrammi fossero entro i limiti normali, i pazienti che sono randomizzati alla dose titolata di Letrozolo, inizieranno le gonadotropine la sera del giorno # 2 del loro ciclo mestruale con ormone follicolo-stimolante iniettabile ( FSH) e gonadotropina umana della menopausa (HMG). Il letrozolo orale verrà aggiunto alla stimolazione nel seguente regime titolato:

Livello sierico di estradiolo 350 pg/ml - 7,5 mg;

La dose iniziale massima di letrozolo sarà di 5 mg, indipendentemente dal livello iniziale di estradiolo. La dose di letrozolo può essere ridotta se si verifica un'appropriata soppressione dell'estradiolo. L'aumento o la diminuzione massima della dose di letrozolo sarà di 2,5 mg/die. I pazienti saranno monitorati con esami del sangue per estradiolo e LH e sonogrammi a partire dal secondo giorno di stimolazione delle gonadotropine e ogni 1-3 giorni per monitorare la risposta e regolare la dose del farmaco secondo il nostro consueto protocollo di fecondazione in vitro. Il letrozolo verrà interrotto per entrambi i gruppi il giorno in cui viene somministrato l'HCG e ripreso dopo il prelievo delle uova. Tutte le pazienti manterranno la stessa dose di letrozolo richiesta per il loro ultimo giorno di stimolazione ovarica per 2 settimane dopo la stimolazione per mantenere i livelli di estradiolo al minimo. Inoltre, i pazienti avranno livelli sierici di estradiolo prelevati settimanalmente per 2 settimane dopo la stimolazione. I segni vitali di follow-up verranno registrati insieme a CBC, pannello di funzionalità epatica e pannello di colesterolo 2 settimane dopo la stimolazione. Verrà inoltre chiesto loro di tornare da 6 mesi a 1 anno dopo il completamento della chemioterapia per i livelli di AMH e FSH per valutare la riserva ovarica, e quindi seguiti su base annuale tramite questionario telefonico/postale o di persona con un esame ginecologico annuale.

A tutti i pazienti dello studio verrà fornito un numero di telefono di emergenza 24 ore su 24 per contattare un medico per segnalare reazioni avverse ai farmaci e questi medici presenteranno moduli di segnalazione di eventi avversi al ricercatore principale e al comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati. Inoltre, verrà chiesto loro di segnalare eventuali reazioni avverse ai farmaci durante i sonogrammi di monitoraggio follicolare. Tutte le decisioni riguardanti le dosi giornaliere di farmaci saranno determinate dal ricercatore principale dello studio. Altrimenti, il trattamento della stimolazione ovarica, del recupero degli ovociti e della crioconservazione è identico a quello delle pazienti non oggetto di studio sottoposte a stimolazione ovarica, recupero degli ovociti e crioconservazione di embrioni/ovociti.

Due settimane dopo il recupero, verranno riviste le istruzioni di follow-up. Ai pazienti verrà consigliato di astenersi dal trasferimento di embrioni per un minimo di 2 anni dopo la chemioterapia. Le pazienti non saranno autorizzate a sottoporsi al trasferimento di embrioni per un minimo di un anno dopo aver completato la chemioterapia e solo dopo aver ottenuto l'autorizzazione alla gravidanza dal loro medico oncologo. I pazienti saranno seguiti per cinque anni su base annuale con una telefonata di follow-up da parte di uno degli investigatori che chiede informazioni sullo stato di salute (vedere la scheda tecnica di follow-up del paziente). Verrà creato un registro delle gravidanze per qualsiasi gravidanza verificatasi dopo l'arruolamento nello studio. L'esito dettagliato della gravidanza sarà raccolto tra i 2 e i 5 anni di età (vedere la scheda tecnica di follow-up del bambino allegata).