ECA de letrozol fijo frente a titulado en pacientes con cáncer de mama sometidas a FIV

La FIV es un proceso que involucra un programa de medicamentos inyectables para reclutar varios folículos, cada uno con un óvulo, para ser recuperados bajo guía de ultrasonido donde puedan ser fertilizados. Luego, los embriones se seleccionan para volver a transferirlos al útero de la paciente o se crioconservan y transfieren en una fecha posterior.

Letrozol es un inhibidor de la aromatasa de tercera generación potente y altamente selectivo que se desarrolló a principios de la década de 1990. La aromatasa es una enzima de la superfamilia del citocromo P-450 y el producto del gen CYP19, que cataliza la reacción que convierte las sustancias androgénicas en estrógenos en muchos tejidos, incluidas las células de la granulosa de los folículos ováricos. Letrozol inhibe competitivamente la actividad de la enzima aromatasa y tiene una vida media de aproximadamente 48 horas. Debido a su supresión potente y sostenida de los niveles plasmáticos de estradiol, se ha descubierto recientemente que este fármaco es superior al tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama posmenopáusico en estadio avanzado. La estimulación ovárica convencional a menudo resulta en niveles muy altos de estrógeno. Dado que los altos niveles de estrógeno a menudo no son seguros para las pacientes con cáncer de mama, se desarrollaron protocolos de dosis fijas de inhibidores de la aromatasa con letrozol para lograr una estimulación ovárica eficaz con niveles reducidos de estrógeno para prevenir la progresión del tumor y la recurrencia del cáncer a corto plazo.

Se ha utilizado una dosis fija de letrozol como agente de inducción de la ovulación en muchos centros para estimular el desarrollo de óvulos en parejas y pacientes infértiles antes de someterse a quimioterapia para cánceres sensibles al estrógeno.

El propósito de nuestro estudio es determinar si la dosis titulada de Letrozol en comparación con la dosis fija de Letrozol durante la estimulación con gonadotropinas en la FIV en pacientes con cáncer de mama da como resultado niveles más bajos de estradiol y una mayor producción de ovocitos maduros.

En los pacientes que están programados para someterse a un tratamiento con FIV para la preservación de la fertilidad debido al cáncer de mama, nos gustaría aleatorizarlos prospectivamente a una dosis fija frente a una dosis titulada de letrozol. Debido a las restricciones de tiempo para la quimioterapia, las pacientes pueden presentarse para estimulación ovárica antes del día 2 de su ciclo menstrual. Si esto ocurriera, se puede comenzar con Ganirelix para suprimir las hormonas pituitarias para regularlas a la baja antes de comenzar con los medicamentos de estimulación hasta el día 2 del sangrado menstrual. Los sujetos elegibles serán completamente informados sobre la naturaleza del ensayo. Los sujetos podrían inscribirse para el tratamiento de FIV en cualquier momento después del diagnóstico de cáncer de mama después de la cirugía, pero antes del inicio de la quimioterapia, si su oncólogo les ha recetado quimioterapia. Después de obtener el consentimiento informado por escrito, los sujetos serán evaluados según los criterios de inclusión/exclusión, historial médico y de infertilidad, FSH y estradiol del día 2/3, examen físico y ginecológico, aprobación oncológica y las evaluaciones de detección estándar del Centro para pacientes con FIV. Se realizará una evaluación ginecológica y endocrinológica exhaustiva antes del inicio de cualquier tratamiento. Las evaluaciones de laboratorio incluirán CBC, química y perfil de lípidos (consulte el historial y el formulario físico adjuntos). Los signos vitales, incluidos la presión arterial, el pulso y el peso, se evaluarán al inicio (antes de comenzar con la medicación de estimulación), con una evaluación preoperatoria, el día de la extracción de óvulos y con visitas posteriores a la recuperación.

A las pacientes se les realizarán análisis de sangre en suero para bHCG, FSH, AMH, estradiol y LH y una ecografía vaginal el segundo día del sangrado menstrual. El inicio de la medicación de estimulación procederá únicamente con la documentación de una prueba de embarazo negativa en suero. Los pacientes solo serán elegibles para participar en el estudio durante un ciclo de fertilización in vitro.

Los pacientes que elijan participar en el estudio recibirán medicamentos con gonadotropina.

La dosis inicial de gonadotropinas para ambos grupos de estudio estaría determinada por la edad de las pacientes y por los recuentos de folículos antrales evaluados mediante ecografía transvaginal en el momento de la consulta inicial. Vea abajo:

Edad 15 dosis de gonadotropina 225 UI (150 UI FSH + 75 UI HMG; Edad

Todas las pacientes también recibirían un medicamento diario para evitar que ovulen (Ganirelix), a más tardar el día 7 del ciclo y continuando hasta la administración de HCG.

Grupo n.º 1: grupo de letrozol fijo: Siempre que sus análisis de sangre y ecografías estuvieran dentro de los límites normales, las pacientes que se asignan al azar a una dosis fija de letrozol comenzarán con 5 mg diarios de letrozol (por vía oral) el segundo día de su ciclo menstrual y luego con gonadotropinas el cuarto día. de su ciclo menstrual (Protocolo actual de Letrozol en CRMI). Los pacientes serán monitoreados con análisis de sangre diarios para estradiol y LH y sonograma cada 1-3 días. Los ajustes en la dosis de gonadotropina se realizarán según el protocolo habitual para la FIV. La dosis de letrozol no cambiará y continuará durante dos semanas después de la extracción de óvulos.

Grupo n.º 2: grupo de letrozol titulado: siempre que sus análisis de sangre y ecografías estuvieran dentro de los límites normales, las pacientes que se asignan al azar a la dosis titulada de letrozol comenzarán a recibir gonadotropinas en la noche del día n.º 2 de su ciclo menstrual con hormona estimulante del folículo inyectable ( FSH) y gonadotropina menopáusica humana (HMG). Letrozol oral se agregará a la estimulación en el siguiente régimen titulado:

Nivel sérico de estradiol 350 pg/ml - 7,5 mg;

La dosis inicial máxima de letrozol será de 5 mg, independientemente del nivel inicial de estradiol. La dosis de letrozol puede reducirse si se produce la supresión adecuada de estradiol. El aumento o disminución máxima de la dosis de letrozol será de 2,5 mg/día. Los pacientes serán monitoreados con análisis de sangre para estradiol y LH y sonogramas a partir del segundo día de estimulación con gonadotropinas y cada 1 a 3 días para monitorear la respuesta y ajustar la dosis del medicamento según nuestro protocolo habitual de FIV. Letrozol se suspenderá para ambos grupos el día en que se administre HCG y se reanudará después de la extracción de óvulos. Todas las pacientes seguirán con la misma dosis de Letrozol que se requirió para su último día de estimulación ovárica durante 2 semanas después de la estimulación para mantener los niveles de estradiol al mínimo. Además, a los pacientes se les medirán los niveles séricos de estradiol semanalmente durante 2 semanas después de la estimulación. Los signos vitales de seguimiento se registrarán junto con CBC, panel de función hepática y panel de colesterol 2 semanas después de la estimulación. También se les pedirá que regresen de 6 meses a 1 año después de completar la quimioterapia para los niveles de AMH y FSH para evaluar la reserva ovárica, y luego se les hará un seguimiento anual mediante un cuestionario por teléfono/correo o en persona con un examen ginecológico anual.

A todos los pacientes del estudio se les proporcionará un número de teléfono de emergencia las 24 horas para comunicarse con un médico e informar reacciones adversas a los medicamentos, y estos médicos presentarán formularios de informe de eventos adversos al investigador principal y al consejo de supervisión de seguridad de datos. Además, se les pedirá que informen sobre cualquier reacción adversa a los medicamentos durante las ecografías de control folicular. Todas las decisiones con respecto a las dosis diarias de medicamentos serán determinadas por el investigador principal del estudio. Por lo demás, el tratamiento de estimulación ovárica, recuperación de óvulos y criopreservación es idéntico al de las pacientes que no pertenecen al estudio y que se someten a estimulación ovárica, recuperación de ovocitos y criopreservación de embriones/ovocitos.

Dos semanas después de la recuperación, se revisarán las instrucciones de seguimiento. Se recomendará a los pacientes que se abstengan de transferir embriones durante un mínimo de 2 años después de la quimioterapia. A las pacientes no se les permitirá someterse a una transferencia de embriones durante un mínimo de un año después de completar la quimioterapia y solo después de que su médico oncólogo haya obtenido la autorización para el embarazo. Se realizará un seguimiento anual de los pacientes durante cinco años con una llamada telefónica de seguimiento de uno de los investigadores preguntando sobre el estado de salud (consulte la hoja de datos de seguimiento del paciente). Se creará un registro de embarazos para cualquier embarazo que ocurra después de la inscripción en el estudio. El resultado detallado del embarazo se recopilará entre los 2 y los 5 años de edad (consulte la hoja de datos de seguimiento del bebé adjunta).