Kiinteän vs. titratun letrotsolin RCT rintasyöpäpotilaalla, jolle tehdään IVF

IVF on prosessi, joka sisältää ruiskeena annettavan lääkityksen aikataulun, jossa kerätään useita munarakkuloita, joista jokainen sisältää munasolun, jotka nostetaan ultraääniohjauksessa, jossa ne voidaan hedelmöittää. Sitten alkiot valitaan siirrettäväksi takaisin potilaan kohtuun tai ne kylmäsäilytetään ja siirretään myöhemmin.

Letrotsoli on voimakas ja erittäin selektiivinen kolmannen sukupolven aromataasinestäjä, joka kehitettiin 1990-luvun alussa. Aromataasi on sytokromi P-450 -superperheen entsyymi ja CYP19-geenin tuote, joka katalysoi reaktiota, joka muuttaa androgeeniset aineet estrogeeneiksi monissa kudoksissa, mukaan lukien munasarjarakkuloiden granulosasolut. Letrotsoli estää kilpailukykyisesti aromataasientsyymin toimintaa ja sen puoliintumisaika on noin 48 tuntia. Plasman estradiolipitoisuuksien voimakkaan ja jatkuvan suppression vuoksi tämän lääkkeen on äskettäin havaittu olevan parempi kuin tamoksifeeni pitkälle edenneen vaihdevuosien jälkeisen rintasyövän hoidossa. Perinteinen munasarjojen stimulaatio johtaa usein erittäin korkeisiin estrogeenitasoihin. Koska korkeat estrogeenitasot eivät usein ole turvallisia rintasyöpäpotilaille, letrotsolilla kehitettiin kiinteän annoksen aromataasi-inhibiittoriprotokollat ​​tehokkaan munasarjojen stimulaation saavuttamiseksi alentuneilla estrogeenitasoilla estämään kasvaimen etenemistä ja lyhytaikaista syövän uusiutumista.

Kiinteää annosta Letrotsolia on käytetty ovulaation induktioaineena monissa keskuksissa munasolun kehityksen stimuloimiseksi hedelmättömillä pariskunnilla ja potilailla ennen kemoterapiaa estrogeeniherkkien syöpien hoitoon.

Tutkimuksemme tarkoituksena on määrittää, johtaako letrotsolititrattu annos verrattuna kiinteään annokseen letrotsolia gonadotropiinistimulaation aikana IVF-potilailla rintasyöpäpotilailla alhaisempiin estradiolitasoihin ja korkeampaan kypsien munasolujen saantoon.

Potilaat, joille suunnitellaan IVF-hoitoa hedelmällisyyden säilyttämiseksi rintasyövän vuoksi, haluaisimme satunnaistaa heidät prospektiivisesti kiinteään annokseen vs. titrattu Letrotsolin annos. Kemoterapiaa koskevien aikarajoitusten vuoksi potilaat voivat hakeutua munasarjojen stimulaatioon ennen kuukautiskiertonsa 2. päivää. Jos näin tapahtuu, Ganirelix voidaan aloittaa tukahduttamaan aivolisäkehormonien säätelyä ennen stimulaatiolääkkeiden aloittamista kuukautisvuodon 2 päivään asti. Tukikelpoisille koehenkilöille tiedotetaan täydellisesti kokeen luonteesta. Koehenkilöt voitiin ilmoittautua IVF-hoitoon missä vaiheessa tahansa rintasyövän diagnoosin jälkeen leikkauksen jälkeen, mutta ennen kemoterapian aloittamista, jos heidän onkologinsa on määrännyt kemoterapiaa. Kirjallisen tietoisen suostumuksen saatuaan koehenkilöt seulotaan mukaanotto-/poissulkemiskriteerien, lääketieteellisen ja hedelmättömyyshistorian, 2./3. päivän FSH:n ja estradiolin, fyysisen ja gynekologisen tutkimuksen, onkologisen puhdistuksen ja keskuksen IVF-potilaiden standardiseulontaarviointien perusteella. Ennen hoidon aloittamista tehdään perusteellinen gynekologinen ja endokrinologinen arviointi. Laboratorioarvioinnit sisältävät CBC:n, kemian ja lipidiprofiilin (katso liitteenä oleva historia ja fyysinen muoto). Elintoiminnot, mukaan lukien verenpaine, pulssi ja paino, arvioidaan lähtötilanteessa (ennen stimulaatiolääkityksen aloittamista), ennen leikkausta, munasolunottopäivänä ja palautuskäynneillä.

Potilailta otetaan seerumiverikokeet bHCG:n, FSH:n, AMH:n, estradiolin ja LH:n varalta sekä emättimen sonogrammi kuukautisvuodon toisena päivänä. Stimulaatiolääkityksen aloittaminen jatkuu vain seeruminegatiivisen raskaustestin dokumentoinnin jälkeen. Potilaat voivat osallistua tutkimukseen vain yhden koeputkihedelmöityssyklin ajan.

Potilaille, jotka päättävät osallistua tutkimukseen, annetaan gonadotropiinilääkkeitä.

Gonadotropiinien aloitusannos molemmille tutkimusryhmille määritettäisiin potilaiden iän ja ensimmäisen konsultaation yhteydessä transvaginaalisella ultraäänellä arvioitujen antruulakuppien lukumäärän perusteella. Katso alempaa:

Ikä 15 gonadotropiiniannos 225 IU (150 IU FSH + 75 IU HMG; Ikä

Kaikille potilaille annettaisiin myös päivittäinen lääkitys ovulaation estämiseksi (Ganirelix) viimeistään syklin päivänä 7 ja jatketaan HCG:n antamiseen asti.

Ryhmä 1 - Kiinteä letrotsoliryhmä: Edellyttäen, että heidän verikokeensa ja ultraäänitutkimuksensa olivat normaaleissa rajoissa, potilaat, jotka on satunnaistettu saamaan kiinteän annoksen letrotsolia, aloittavat letrotsolihoidon 5 mg päivässä (suun kautta) kuukautiskierron toisena päivänä ja sitten gonadotropiinit neljäntenä päivänä. kuukautiskierrosta (CRMI:n nykyinen letrotsoliprotokolla). Potilaita seurataan päivittäisillä verikokeilla estradiolin ja LH:n varalta sekä ultraäänitutkimuksella 1-3 päivän välein. Gonadotropiinin annostusta säädetään normaalin IVF-protokollan mukaisesti. Letrotsolin annos ei muutu ja jatkuu kahden viikon ajan munasolun noudon jälkeen.

Ryhmä 2 - Titrattu letrotsoliryhmä: Edellyttäen, että heidän verikokeensa ja ultraäänitutkimuksensa olivat normaaleissa rajoissa, potilaat, jotka on satunnaistettu saamaan Letrotsolin titrattua annosta, aloittavat gonadotropiinien käytön kuukautiskiertonsa päivän 2 illalla ruiskeena follikkelia stimuloivalla hormonilla ( FSH) ja ihmisen menopausaalinen gonadotropiini (HMG). Suun kautta otettavaa letrotsolia lisätään stimulaatioon seuraavassa titratussa hoito-ohjelmassa:

Seerumin estradiolitaso 350 pg/ml - 7,5 mg;

Letrotsolin suurin aloitusannos on 5 mg estradiolin alkutasosta riippumatta. Letrotsolin annosta voidaan pienentää, jos estradiolia estetään asianmukaisesti. Letrotsoliannoksen enimmäiskorotus tai -lasku on 2,5 mg/vrk. Potilaita seurataan verikokeilla estradiolin ja LH:n varalta sekä sonogrammeilla gonadotropiinistimulaation toisesta päivästä alkaen ja 1-3 päivän välein vasteen seuraamiseksi ja lääkitysannoksen säätämiseksi tavanomaisen IVF-protokollamme mukaisesti. Letrotsolin käyttö lopetetaan molemmissa ryhmissä sinä päivänä, jona HCG:tä annetaan, ja sitä jatketaan munasolun noudon jälkeen. Kaikki potilaat jatkavat samalla Letrotsoli-annoksella, joka tarvittiin heidän viimeisenä munasarjojen stimulaatiopäivänä 2 viikon ajan stimulaation jälkeen, jotta estradiolitasot pysyisivät minimissä. Lisäksi potilailta mitataan seerumin estradiolitasot viikoittain 2 viikon ajan stimulaation jälkeen. Seurantaelintoiminnot tallennetaan yhdessä CBC:n, maksan toimintapaneelin ja kolesterolipaneelin kanssa 2 viikkoa stimulaation jälkeen. Heitä pyydetään myös palaamaan 6 kuukauden - 1 vuoden kuluttua kemoterapian päättymisestä AMH- ja FSH-tasojen arvioimiseksi munasarjavarannon arvioimiseksi, minkä jälkeen heitä seurataan vuosittain puhelin-/postikyselylomakkeella tai henkilökohtaisesti vuosittain gynekologisella tutkimuksella.

Kaikille tutkimuspotilaille tarjotaan 24 tunnin hätäpuhelinnumero, jolla lääkäri voi ilmoittaa lääkkeiden haittavaikutuksista, ja nämä lääkärit jättävät haittatapahtumien ilmoituslomakkeet päätutkijalle ja tietoturvallisuuden valvontalautakunnalle. Lisäksi heitä pyydetään raportoimaan kaikista lääkkeiden haittavaikutuksista follikkelien seurantasonogrammeissa. Kaikki päätökset päivittäisistä lääkeannoksista päättää tutkimuksen päätutkija. Muutoin munasarjojen stimulaation, munasolujen talteenoton ja kylmäsäilytyksen hoito on identtistä ei-tutkimuksessa oleville potilaille, joille tehdään munasarjojen stimulaatiota, munasolun hakua ja alkion/munasolujen kylmäsäilytystä.

Kaksi viikkoa noudon jälkeen seurantaohjeet tarkistetaan. Potilaita kehotetaan pidättymään alkionsiirrosta vähintään 2 vuoden ajan kemoterapian jälkeen. Potilaille ei sallita alkionsiirtoa vähintään yhden vuoden ajan solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen ja vasta sen jälkeen, kun heidän onkologinsa on saanut raskausluvan. Potilaita seurataan viiden vuoden ajan vuosittain, ja joku tutkijoista soittaa jatkopuhelun terveydentilasta (ks. potilaan seurantatiedote). Raskausrekisteri luodaan jokaiselle tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen tapahtuneelle raskaudelle. Yksityiskohtainen raskaustulos kerätään 2-5 vuoden iässä (katso vauvan seurantatietolomake liitteenä).