RCT fixního versus titrovaného letrozolu u pacientky s rakovinou prsu podstupující IVF

IVF je proces, který zahrnuje plán injekční medikace k získání několika folikulů, z nichž každý obsahuje vajíčko, které mají být získány pod ultrazvukovým vedením, kde mohou být oplodněny. Embrya jsou poté vybrána k přenosu zpět do dělohy pacientky nebo jsou kryokonzervována a přenesena později.

Letrozol je silný a vysoce selektivní inhibitor aromatázy třetí generace, který byl vyvinut na počátku 90. let. Aromatáza je enzym nadrodiny cytochromu P-450 a produkt genu CYP19, který katalyzuje reakci přeměňující androgenní látky na estrogeny v mnoha tkáních, včetně granulózních buněk ovariálních folikulů. Letrozol kompetitivně inhibuje aktivitu enzymu aromatázy a má poločas přibližně 48 hodin. Kvůli jeho silnému, trvalému potlačení plazmatických hladin estradiolu bylo nedávno zjištěno, že tento lék je lepší než tamoxifen v léčbě pokročilého stadia postmenopauzálního karcinomu prsu. Konvenční ovariální stimulace často vede k velmi vysokým hladinám estrogenu. Protože vysoké hladiny estrogenu jsou pro pacientky s rakovinou prsu často nebezpečné, byly vyvinuty protokoly s fixní dávkou inhibitoru aromatázy s letrozolem, aby se dosáhlo účinné stimulace vaječníků se sníženými hladinami estrogenu, aby se zabránilo progresi nádoru a krátkodobé recidivě rakoviny.

Fixní dávka letrozolu byla používána off-label jako prostředek pro indukci ovulace v mnoha centrech ke stimulaci vývoje vajíček u neplodných párů a pacientek před podstoupením chemoterapie rakoviny citlivých na estrogen.

Účelem naší studie je zjistit, zda titrovaná dávka letrozolu ve srovnání s fixní dávkou letrozolu během stimulace gonadotropinem v IVF u pacientek s karcinomem prsu vede k nižším hladinám estradiolu a vyššímu výtěžku zralých oocytů.

U pacientek, které mají kvůli karcinomu prsu podstoupit léčbu IVF pro zachování fertility, bychom je rádi prospektivně randomizovali k fixní dávce vs. titrované dávce letrozolu. Kvůli časovým omezením pro chemoterapii mohou pacientky podstoupit ovariální stimulaci před 2. dnem svého menstruačního cyklu. Pokud by k tomu došlo, Ganirelix může být zahájen k potlačení hypofyzárních hormonů pro snížení regulace před zahájením stimulačních léků až do 2. dne menstruačního krvácení. Způsobilé subjekty budou plně informovány o povaze hodnocení. Subjekty mohly být zapsány do léčby IVF kdykoli po diagnóze rakoviny prsu po operaci, ale před zahájením chemoterapie, pokud chemoterapii předepsal jejich onkolog. Po obdržení písemného informovaného souhlasu budou subjekty podrobeny screeningu na základě kritérií pro zařazení/vyloučení, lékařské anamnézy a neplodnosti, FSH a estradiolu dne 2/3, fyzikálního a gynekologického vyšetření, onkologické clearance a standardních screeningových hodnocení Centra pro pacientky IVF. Před zahájením jakékoli léčby bude provedeno důkladné gynekologické a endokrinologické vyšetření. Laboratorní vyšetření budou zahrnovat CBC, chemii a lipidový profil (viz přiložená anamnéza a fyzikální forma). Vitální funkce včetně krevního tlaku, pulsu a hmotnosti budou hodnoceny na začátku (před zahájením stimulační medikace), s předoperačním vyhodnocením, v den odběru vajíček a při návštěvách po odběru.

Pacientkám budou druhý den menstruačního krvácení provedeny krevní testy na bHCG, FSH, AMH, estradiol a LH a vaginální sonogram. Zahájení stimulační medikace bude pokračovat pouze s doložením negativního těhotenského testu v séru. Pacienti se budou moci zúčastnit studie pouze po dobu jednoho cyklu oplodnění in vitro.

Pacientům, kteří se rozhodnou zúčastnit se studie, budou poskytnuty gonadotropinové léky.

Počáteční dávka gonadotropinů pro obě studijní skupiny by byla určena věkem pacientek a počtem antrálních folikulů hodnoceným transvaginálním ultrazvukem v době úvodní konzultace. Viz. níže:

Věk 15, dávka gonadotropinu 225 IU (150 IU FSH + 75 IU HMG; Věk

Všem pacientkám by také byly denně podávány léky na zabránění ovulaci (Ganirelix), a to nejpozději v den cyklu č. 7 a pokračovaly by až do podání HCG.

Skupina č. 1 – skupina s fixním letrozolem: Za předpokladu, že jejich krevní testy a sonogramy byly v normálních mezích, pacienti, kteří jsou randomizováni na fixní dávku letrozolu, začnou užívat letrozol 5 mg denně (perorálně) druhý den menstruačního cyklu a poté gonadotropiny čtvrtý den jejich menstruačního cyklu (aktuální letrozolový protokol na CRMI). Pacientky budou sledovány denními krevními testy na estradiol a LH a sonograficky každé 1-3 dny. Úpravy dávkování gonadotropinu budou provedeny podle obvyklého protokolu pro IVF. Dávka letrozolu se nezmění a bude pokračovat ještě dva týdny po odběru vajíček.

Skupina #2 – titrovaná skupina letrozolu: Za předpokladu, že jejich krevní testy a sonogramy byly v normálních mezích, pacienti, kteří jsou randomizováni k titrované dávce letrozolu, začnou užívat gonadotropiny večer dne #2 svého menstruačního cyklu injekčně podávaným folikuly stimulujícím hormonem ( FSH) a lidský menopauzální gonadotropin (HMG). Perorální letrozol bude přidán ke stimulaci v následujícím titrovaném režimu:

Hladina estradiolu v séru 350 pg/ml - 7,5 mg;

Maximální počáteční dávka letrozolu bude 5 mg, bez ohledu na počáteční hladinu estradiolu. Dávka letrozolu může být snížena, pokud dojde k odpovídající supresi estradiolu. Maximální zvýšení nebo snížení dávky letrozolu bude 2,5 mg/den. Pacientky budou sledovány krevními testy na estradiol a LH a sonogramy počínaje druhým dnem stimulace gonadotropinem a každé 1-3 dny za účelem sledování odpovědi a úpravy dávky léků podle našeho obvyklého protokolu IVF. Letrozol bude vysazen pro obě skupiny v den podání HCG a obnoven po odběru vajíček. Všechny pacientky budou užívat stejnou dávku letrozolu, která byla požadována pro poslední den ovariální stimulace po dobu 2 týdnů po stimulaci, aby se hladiny estradiolu udržely na minimu. Kromě toho budou pacientkám měřeny hladiny estradiolu v séru týdně po dobu 2 týdnů po stimulaci. Následné vitální známky budou zaznamenány spolu s CBC, panelem jaterních funkcí a panelem cholesterolu 2 týdny po stimulaci. Budou také požádáni, aby se vrátili 6 měsíců až 1 rok po dokončení chemoterapie pro hladiny AMH a FSH za účelem vyhodnocení ovariální rezervy, a poté budou každoročně sledováni prostřednictvím telefonického/mailového dotazníku nebo osobně s každoročním gynekologickým vyšetřením.

Všem pacientům studie bude poskytnuto nouzové 24hodinové telefonní číslo, aby se mohli spojit s lékařem a nahlásit nežádoucí reakce na léky, a tito lékaři předloží formuláře hlášení nežádoucích účinků hlavnímu zkoušejícímu a výboru pro sledování bezpečnosti dat. Kromě toho budou požádáni, aby hlásili jakékoli nežádoucí reakce na léky během sonogramů pro sledování folikulů. Všechna rozhodnutí týkající se denních dávek medikace budou určena hlavním výzkumným pracovníkem studie. Jinak je léčba ovariální stimulace, odběru vajíček a kryokonzervace totožná s pacientkami, které nebyly ve studii, podstupujícími ovariální stimulaci, odběr oocytů a kryokonzervaci embryí/oocytů.

Dva týdny po načtení budou zkontrolovány další pokyny. Pacientům bude doporučeno, aby se zdržely přenosu embryí po dobu minimálně 2 let po chemoterapii. Pacientkám nebude umožněno podstoupit přenos embryí minimálně jeden rok po ukončení chemoterapie a pouze po schválení těhotenství od jejich lékařského onkologa. Pacienti budou každoročně sledováni po dobu pěti let s následným telefonickým hovorem jednoho z vyšetřovatelů s dotazem na zdravotní stav (viz list údajů o sledování pacienta). Pro každé těhotenství, ke kterému dojde po zařazení do studie, bude vytvořen registr těhotenství. Podrobné výsledky těhotenství budou shromážděny ve věku 2-5 let (viz přiložený datový list sledování dítěte).