RCT av fixerad vs titrerad Letrozol i bröstcancerpatient som genomgår IVF

IVF är en process som involverar ett schema av injicerbar medicin för att rekrytera flera folliklar, som var och en innehåller ett ägg, som ska hämtas under ultraljudsvägledning där de kan befruktas. Embryon väljs sedan ut för att överföras tillbaka till patientens livmoder eller kryokonserveras och överförs vid ett senare tillfälle.

Letrozol är en potent och mycket selektiv tredje generationens aromatashämmare som utvecklades i början av 1990-talet. Aromatas är ett enzym från cytokrom P-450-superfamiljen och produkten av CYP19-genen, som katalyserar reaktionen som omvandlar androgena ämnen till östrogener i många vävnader, inklusive granulosacellerna i äggstockarnas folliklar. Letrozol hämmar konkurrenskraftigt aktiviteten av aromatasenzymet och har en halveringstid på cirka 48 timmar. På grund av dess kraftfulla, ihållande undertryckande av plasmanivåerna av östradiol, har detta läkemedel nyligen visat sig vara överlägset tamoxifen vid behandling av bröstcancer i framskridet stadium efter klimakteriet. Konventionell äggstocksstimulering resulterar ofta i mycket höga östrogennivåer. Eftersom de höga östrogennivåerna ofta är osäkra för bröstcancerpatienter, utvecklades protokoll för fasta doser av aromatashämmare med Letrozol, för att uppnå effektiv äggstocksstimulering med minskade östrogennivåer för att förhindra tumörprogression och kortvarig cancerrecidiv.

En fast dos av Letrozol har använts off-label som ett ägglossningsinduktionsmedel i många centra för att stimulera äggutveckling för infertila par och patienter innan de genomgår kemoterapi för östrogenkänsliga cancerformer.

Syftet med vår studie är att fastställa om titrerad dos Letrozol jämfört med fast dos Letrozol under gonadotropinstimulering vid IVF hos bröstcancerpatienter resulterar i lägre östradiolnivåer och högre mogna oocytavkastning.

Hos patienter som är planerade att genomgå behandling med IVF för att bevara fertiliteten på grund av bröstcancer, skulle vi vilja randomisera dem prospektivt till fast dos kontra titrerad dos av Letrozol. På grund av tidsbegränsningar för kemoterapipatienter kan äggstocksstimulering före dag 2 av deras menstruationscykel förekomma. Om detta skulle inträffa kan Ganirelix startas för att undertrycka hypofyshormonerna för nedreglering innan stimuleringsmediciner påbörjas fram till dag 2 av menstruationsblödning. Berättigade försökspersoner kommer att få fullständig information om prövningens karaktär. Försökspersoner kan skrivas in för IVF-behandling när som helst efter diagnosen bröstcancer efter operation men innan kemoterapi påbörjas, om kemoterapi har ordinerats av deras onkolog. Efter att ha inhämtat skriftligt informerat samtycke kommer försökspersonerna att screenas utifrån inklusions-/uteslutningskriterier, medicinsk och infertilitetshistoria, Dag 2/3 FSH och östradiol, fysisk och gynekologisk undersökning, onkologisk clearance och centrets standardscreeningsutvärderingar för IVF-patienter. En grundlig gynekologisk och endokrinologisk utvärdering kommer att göras innan någon behandling påbörjas. Laboratoriebedömningar kommer att inkludera CBC, kemi och lipidprofil (se bifogad historia och fysisk form). Vitala tecken inklusive blodtryck, puls och vikt kommer att bedömas vid baslinjen (före start av stimuleringsmedicinering), med preoperativ utvärdering, på dagen för uttag av ägg och med besök efter uttag.

Patienterna kommer att få serumblodprover för bHCG, FSH, AMH, Estradiol och LH och vaginal sonogram på den andra dagen av menstruationsblödning. Start av stimuleringsmedicin kommer endast att fortsätta med dokumentation av ett serumnegativt graviditetstest. Patienter kommer endast att vara berättigade att delta i studien under en cykel av provrörsbefruktning.

Patienter som väljer att delta i studien kommer att förses med gonadotropinmediciner.

Startdosen av gonadotropiner för båda studiegrupperna skulle bestämmas av patienternas ålder och av antalet antrala follikelar bedömda med transvaginalt ultraljud vid tidpunkten för den första konsultationen. Se nedan:

Ålder 15 gonadotropindos 225 IE (150 IE FSH + 75 IE HMG; Ålder

Alla patienter skulle också ges en daglig medicin för att förhindra dem från att ägglossa (Ganirelix), senast cykeldag #7 och fortsätta fram till administrering av HCG.

Grupp #1-Fast Letrozol Group: Förutsatt att deras blodprov och sonogram var inom normala gränser, kommer patienter som randomiseras till fast dos Letrozol att börja med Letrozol 5 mg dagligen (oralt) den andra dagen av sin menstruationscykel och sedan gonadotropiner på den fjärde dagen av deras menstruationscykel (nuvarande Letrozol-protokoll vid CRMI). Patienterna kommer att övervakas med dagliga blodprover för östradiol och LH och sonogram var 1-3 dag. Justeringar av gonadotropindoseringen kommer att göras enligt vanligt protokoll för IVF. Letrozoldosen kommer inte att förändras och kommer att fortsätta i två veckor efter ägguttag.

Grupp #2-Titrerad Letrozol Group: Förutsatt att deras blodprov och sonogram var inom normala gränser, kommer patienter som randomiseras till den titrerade dosen av Letrozol att börja gonadotropiner på kvällen dag #2 i sin menstruationscykel med injicerbart follikelstimulerande hormon ( FSH) och humant menopausalt gonadotropin (HMG). Oralt Letrozol kommer att läggas till stimuleringen i följande titrerade regim:

Serumöstradiolnivå 350 pg/ml - 7,5 mg;

Den maximala startdosen av Letrozol kommer att vara 5 mg, oavsett den initiala östradiolnivån. Letrozoldosen kan minskas om lämplig suppression av östradiol inträffar. Den maximala ökningen eller minskningen av Letrozoldosen är 2,5 mg/dag. Patienterna kommer att övervakas med blodprover för östradiol och LH och sonogram från och med den andra dagen av gonadotropinstimulering och var 1-3 dag för att övervaka svaret och justera medicindosen enligt vårt vanliga IVF-protokoll. Letrozol kommer att stoppas för båda grupperna samma dag som HCG ges och återupptas efter ägguttag. Alla patienter kommer att stanna på samma dos av Letrozol som krävdes för deras sista dag av äggstocksstimulering i 2 veckor efter stimulering för att hålla östradiolnivåerna på ett minimum. Dessutom kommer patienterna att få serumöstradiolnivåer uttagna varje vecka i 2 veckor efter stimulering. Uppföljande vitala tecken kommer att registreras tillsammans med CBC, leverfunktionspanel och kolesterolpanel 2 veckor efter stimulering. De kommer också att bli ombedda att återvända 6 månader till 1 år efter avslutad kemoterapi för AMH- och FSH-nivåer för att utvärdera äggstocksreserven, och sedan följas på årsbasis via telefon/e-post frågeformulär eller personligen med en årlig gynekologisk undersökning.

Alla studiepatienter kommer att få ett akuttelefonnummer 24 timmar om dygnet för att nå en läkare för att rapportera biverkningar av mediciner, och dessa läkare kommer att lämna in formulär för biverkningsrapporter till huvudutredaren och datasäkerhetsövervakningsnämnden. Dessutom kommer de att bli ombedda att rapportera eventuella biverkningar av mediciner under follikulär övervakning sonogram. Alla beslut angående dagliga medicindoser kommer att bestämmas av studiens huvudprövare. I övrigt är behandlingen av äggstocksstimulering, ägguttag och kryokonservering identisk med icke-studiepatienter som genomgår äggstocksstimulering, oocytåtervinning och embryo/oocytkryokonservering.

Två veckor efter hämtning kommer uppföljningsinstruktionerna att ses över. Patienter kommer att rekommenderas att avstå från embryoöverföring i minst 2 år efter kemoterapi. Patienter kommer inte att tillåtas att genomgå embryoöverföring under minst ett år efter avslutad kemoterapi och endast efter att godkännande för graviditet har erhållits från deras medicinska onkolog. Patienterna kommer att följas i fem år på årsbasis med ett uppföljande telefonsamtal från en av utredarna som frågar om hälsotillstånd (se patientuppföljningsdatablad). Ett graviditetsregister kommer att skapas för alla graviditeter som inträffar efter registreringen i studien. Detaljerat graviditetsresultat kommer att samlas in mellan 2-5 års ålder (se bifogat datablad för babyuppföljning).