RCT von festem vs. titriertem Letrozol bei Brustkrebspatientinnen, die sich einer IVF unterziehen

IVF ist ein Prozess, der einen Zeitplan mit injizierbaren Medikamenten beinhaltet, um mehrere Follikel zu rekrutieren, die jeweils eine Eizelle enthalten, die unter Ultraschallkontrolle abgerufen werden, wo sie befruchtet werden können. Embryonen werden dann ausgewählt, um zurück in die Gebärmutter der Patientin übertragen zu werden, oder sie werden kryokonserviert und zu einem späteren Zeitpunkt übertragen.

Letrozol ist ein potenter und hochselektiver Aromatasehemmer der dritten Generation, der in den frühen 1990er Jahren entwickelt wurde. Aromatase ist ein Enzym der Cytochrom-P-450-Superfamilie und das Produkt des CYP19-Gens, das die Reaktion katalysiert, die androgene Substanzen in vielen Geweben, einschließlich der Granulosazellen der Ovarialfollikel, in Östrogene umwandelt. Letrozol hemmt kompetitiv die Aktivität des Enzyms Aromatase und hat eine Halbwertszeit von etwa 48 Stunden. Aufgrund seiner starken, anhaltenden Unterdrückung der Plasmaspiegel von Östradiol wurde kürzlich festgestellt, dass dieses Medikament Tamoxifen bei der Behandlung von Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium nach der Menopause überlegen ist. Herkömmliche ovarielle Stimulation führt oft zu sehr hohen Östrogenspiegeln. Da die hohen Östrogenspiegel für Brustkrebspatientinnen oft unsicher sind, wurden Aromatasehemmerprotokolle mit fester Dosierung mit Letrozol entwickelt, um eine wirksame Stimulation der Eierstöcke mit reduzierten Östrogenspiegeln zu erreichen, um ein Fortschreiten des Tumors und ein kurzfristiges Wiederauftreten des Krebses zu verhindern.

Eine feste Dosis Letrozol wurde in vielen Zentren off-label als Ovulationsinduktionsmittel verwendet, um die Eizellentwicklung bei unfruchtbaren Paaren und Patienten zu stimulieren, bevor sie sich einer Chemotherapie für östrogenempfindliche Krebsarten unterziehen.

Der Zweck unserer Studie ist es festzustellen, ob Letrozol in titrierter Dosis im Vergleich zu Letrozol in fester Dosis während der Gonadotropinstimulation bei IVF bei Brustkrebspatientinnen zu niedrigeren Estradiolspiegeln und einer höheren Ausbeute an reifen Eizellen führt.

Bei Patientinnen, bei denen aufgrund von Brustkrebs eine Behandlung mit IVF zur Erhaltung der Fruchtbarkeit geplant ist, möchten wir sie prospektiv randomisieren und auf eine feste Dosis vs. eine titrierte Dosis von Letrozol verteilen. Aufgrund zeitlicher Beschränkungen für die Chemotherapie können Patientinnen vor Tag 2 ihres Menstruationszyklus zur ovariellen Stimulation erscheinen. In diesem Fall kann mit Ganirelix begonnen werden, um die Hypophysenhormone zur Herunterregulierung zu unterdrücken, bevor mit der Stimulationsmedikation bis zum 2. Tag der Menstruationsblutung begonnen wird. Berechtigte Probanden werden umfassend über die Art der Studie informiert. Die Probanden könnten zu jedem Zeitpunkt nach der Brustkrebsdiagnose nach der Operation, aber vor Beginn der Chemotherapie für eine IVF-Behandlung angemeldet werden, wenn die Chemotherapie von ihrem Onkologen verordnet wurde. Nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung werden die Probanden auf der Grundlage von Einschluss-/Ausschlusskriterien, Anamnese und Unfruchtbarkeit, Tag 2/3 FSH und Estradiol, körperlicher und gynäkologischer Untersuchung, onkologischer Freigabe und den Standard-Screening-Bewertungen des Zentrums für IVF-Patienten untersucht. Vor Beginn jeder Behandlung wird eine gründliche gynäkologische und endokrinologische Untersuchung durchgeführt. Die Laboruntersuchungen umfassen CBC, Chemie und Lipidprofil (siehe beigefügte Anamnese und physische Form). Vitalfunktionen wie Blutdruck, Puls und Gewicht werden zu Studienbeginn (vor Beginn der Stimulationsmedikation), bei der präoperativen Bewertung, am Tag der Eizellentnahme und bei Besuchen nach der Entnahme beurteilt.

Die Patientinnen werden am zweiten Tag der Menstruationsblutung Serumbluttests auf bHCG, FSH, AMH, Estradiol und LH und ein vaginales Sonogramm unterzogen. Der Beginn der Stimulationsmedikation erfolgt nur bei Dokumentation eines Serum-negativen Schwangerschaftstests. Patienten können nur für einen Zyklus der In-vitro-Fertilisation an der Studie teilnehmen.

Patienten, die sich für die Teilnahme an der Studie entscheiden, werden mit Gonadotropin-Medikamenten versorgt.

Die Anfangsdosis von Gonadotropinen für beide Studiengruppen würde durch das Alter der Patienten und durch die Zahl der antralen Follikel bestimmt, die zum Zeitpunkt der Erstkonsultation durch transvaginalen Ultraschall bestimmt wurden. Siehe unten:

Alter 15 Gonadotropin-Dosis 225 IE (150 IE FSH + 75 IE HMG; Alter

Alle Patientinnen würden auch ein tägliches Medikament erhalten, um sie am Eisprung zu hindern (Ganirelix), spätestens am Zyklustag Nr. 7 und fortgesetzt bis zur HCG-Verabreichung.

Gruppe Nr. 1 – Feste Letrozol-Gruppe: Vorausgesetzt, ihre Bluttests und Sonogramme lagen innerhalb normaler Grenzen, Patienten, die randomisiert Letrozol mit fester Dosis erhalten, beginnen am zweiten Tag ihres Menstruationszyklus mit Letrozol 5 mg täglich (oral) und dann mit Gonadotropinen am vierten Tag ihres Menstruationszyklus (aktuelles Letrozol-Protokoll bei CRMI). Die Patienten werden alle 1-3 Tage mit täglichen Bluttests auf Estradiol und LH und einem Ultraschallbild überwacht. Anpassungen der Gonadotropin-Dosierung werden gemäß dem üblichen Protokoll für IVF vorgenommen. Die Letrozol-Dosis ändert sich nicht und wird zwei Wochen nach der Eizellentnahme fortgesetzt.

Gruppe Nr. 2 – titrierte Letrozol-Gruppe: Vorausgesetzt, ihre Bluttests und Sonogramme lagen innerhalb normaler Grenzen, werden Patienten, die randomisiert der titrierten Letrozol-Dosis zugeteilt wurden, am Abend des zweiten Tages ihres Menstruationszyklus Gonadotropin mit injizierbarem follikelstimulierendem Hormon ( FSH) und humanes menopausales Gonadotropin (HMG). Orales Letrozol wird der Stimulation in dem folgenden titrierten Regime hinzugefügt:

Serum-Östradiolspiegel 350 pg/ml – 7,5 mg;

Die maximale Anfangsdosis von Letrozol beträgt 5 mg, unabhängig vom anfänglichen Östradiolspiegel. Die Letrozol-Dosis kann reduziert werden, wenn eine angemessene Unterdrückung von Östradiol eintritt. Die maximale Erhöhung oder Verringerung der Letrozol-Dosis beträgt 2,5 mg/Tag. Die Patienten werden ab dem zweiten Tag der Gonadotropin-Stimulation und alle 1-3 Tage mit Blutuntersuchungen auf Estradiol und LH und Sonogrammen überwacht, um die Reaktion zu überwachen und die Medikamentendosis gemäß unserem üblichen IVF-Protokoll anzupassen. Letrozol wird für beide Gruppen am Tag der HCG-Gabe abgesetzt und nach der Eizellentnahme wieder aufgenommen. Alle Patientinnen erhalten für 2 Wochen nach der Stimulation dieselbe Letrozol-Dosis, die für ihren letzten Tag der ovariellen Stimulation erforderlich war, um die Östradiolspiegel auf einem Minimum zu halten. Darüber hinaus werden den Patienten 2 Wochen lang nach der Stimulation wöchentlich Serumöstradiolspiegel entnommen. Follow-up-Vitalzeichen werden zusammen mit CBC, Leberfunktionspanel und Cholesterinpanel 2 Wochen nach der Stimulation aufgezeichnet. Sie werden auch gebeten, 6 Monate bis 1 Jahr nach Abschluss der Chemotherapie für AMH- und FSH-Spiegel zurückzukehren, um die ovarielle Reserve zu bewerten, und dann jährlich per Telefon/Mail-Fragebogen oder persönlich mit einer jährlichen gynäkologischen Untersuchung.

Allen Studienpatienten wird eine 24-Stunden-Notrufnummer zur Verfügung gestellt, um einen Arzt zu erreichen, der Nebenwirkungen von Medikamenten meldet, und diese Ärzte reichen Formulare zur Meldung unerwünschter Ereignisse an den Hauptprüfarzt und das Überwachungsgremium für Datensicherheit ein. Darüber hinaus werden sie gebeten, alle Nebenwirkungen von Medikamenten während der Sonogramme zur Überwachung der Follikel zu melden. Alle Entscheidungen bezüglich der täglichen Medikationsdosen werden vom Studienleiter getroffen. Ansonsten ist die Behandlung der ovariellen Stimulation, Eizellenentnahme und Kryokonservierung identisch mit der Behandlung von Nicht-Studienpatientinnen, die sich einer ovariellen Stimulation, Eizellentnahme und Kryokonservierung von Embryonen/Eizellen unterziehen.

Zwei Wochen nach Abruf werden Folgeanweisungen überprüft. Den Patienten wird geraten, für mindestens 2 Jahre nach der Chemotherapie auf einen Embryotransfer zu verzichten. Patientinnen ist ein Embryotransfer für mindestens ein Jahr nach Abschluss der Chemotherapie und nur nach Erhalt der Schwangerschaftsfreigabe durch ihren medizinischen Onkologen nicht gestattet. Die Patienten werden fünf Jahre lang jährlich mit einem telefonischen Follow-up-Anruf von einem der Prüfärzte nachbeobachtet, der sich nach dem Gesundheitszustand erkundigt (siehe Patienten-Follow-up-Datenblatt). Für jede Schwangerschaft, die nach der Aufnahme in die Studie auftritt, wird ein Schwangerschaftsregister erstellt. Ein detaillierter Schwangerschaftsausgang wird im Alter zwischen 2 und 5 Jahren erhoben (siehe beigefügtes Baby-Nachsorge-Datenblatt).