RCT af fast vs titreret Letrozol hos brystkræftpatient, der gennemgår IVF

IVF er en proces, der involverer et skema med injicerbar medicin for at rekruttere flere follikler, der hver indeholder et æg, der skal hentes under ultralydsvejledning, hvor de kan befrugtes. Embryoer udvælges derefter til at blive overført tilbage til patientens livmoder eller kryokonserveres og overføres på et senere tidspunkt.

Letrozol er en potent og meget selektiv tredje generations aromatasehæmmer, der blev udviklet i begyndelsen af ​​1990'erne. Aromatase er et enzym fra cytokrom P-450-superfamilien og produktet af CYP19-genet, som katalyserer reaktionen, der omdanner androgene stoffer til østrogener i mange væv, herunder granulosacellerne i æggestokkene. Letrozol hæmmer kompetitivt aktiviteten af ​​aromatase-enzymet og har en halveringstid på ca. 48 timer. På grund af dets kraftige, vedvarende undertrykkelse af plasmaniveauerne af østradiol, har dette lægemiddel for nylig vist sig at være overlegent i forhold til tamoxifen i behandlingen af ​​fremskreden stadium postmenopausal brystkræft. Konventionel ovariestimulering resulterer ofte i meget høje østrogenniveauer. Da de høje østrogenniveauer ofte er usikre for brystkræftpatienter, blev der udviklet fastdosis aromatasehæmmerprotokoller med Letrozol for at opnå effektiv ovariestimulering med reducerede østrogenniveauer for at forhindre tumorprogression og kortvarig kræfttilbagefald.

En fast dosis af Letrozol er blevet brugt off-label som et ægløsningsinduktionsmiddel i mange centre for at stimulere ægudviklingen for infertile par og patienter før de gennemgår kemoterapi for østrogenfølsomme kræftformer.

Formålet med vores undersøgelse er at bestemme, om titreret dosis Letrozol sammenlignet med fast dosis Letrozol under gonadotropinstimulering i IVF hos brystkræftpatienter resulterer i lavere østradiolniveauer og højere udbytte af modne oocytter.

Hos patienter, som er planlagt til at gennemgå behandling med IVF for at bevare fertiliteten på grund af brystkræft, vil vi gerne prospektivt randomisere dem til fast dosis vs. titreret dosis af Letrozol. På grund af tidsbegrænsninger kan kemoterapipatienter præsentere for ovariestimulering før dag 2 i deres menstruationscyklus. Hvis dette skulle ske, kan Ganirelix startes for at undertrykke hypofysehormonerne til nedregulering, før stimuleringsmedicin påbegyndes indtil dag 2 af menstruationsblødning. Støtteberettigede forsøgspersoner vil blive fuldt informeret om arten af ​​forsøget. Forsøgspersoner kan tilmeldes IVF-behandling på et hvilket som helst tidspunkt efter brystkræftdiagnose efter operation, men før påbegyndelse af kemoterapi, hvis kemoterapi er blevet ordineret af deres onkolog. Efter indhentet skriftligt informeret samtykke vil forsøgspersonerne blive screenet ud fra inklusions-/udelukkelseskriterier, medicinsk og infertilitetshistorie, dag 2/3 FSH og østradiol, fysisk og gynækologisk undersøgelse, onkologisk clearance og centrets standard screeningsevalueringer for IVF-patienter. En grundig gynækologisk og endokrinologisk vurdering vil blive udført før påbegyndelse af enhver behandling. Laboratorievurderinger vil omfatte CBC, kemi og lipidprofil (se vedhæftede historie og fysisk form). Vitale tegn, herunder blodtryk, puls og vægt, vil blive vurderet ved baseline (før start af stimuleringsmedicin), med præoperativ evaluering, på dagen for ægudtagning og med postudtagningsbesøg.

Patienterne vil have serumblodprøver for bHCG, FSH, AMH, Estradiol og LH og vaginal sonogram på den anden dag af menstruationsblødning. Start af stimulationsmedicin vil kun fortsætte med dokumentation af en serumnegativ graviditetstest. Patienter vil kun være berettiget til at deltage i undersøgelsen i én cyklus af in vitro fertilisering.

Patienter, der vælger at deltage i undersøgelsen, vil blive forsynet med gonadotropinmedicin.

Startdosis af gonadotropiner for begge undersøgelsesgrupper ville blive bestemt af patienternes alder og af antral follikeltal vurderet ved transvaginal ultralyd på tidspunktet for den første konsultation. Se nedenunder:

Alder 15 gonadotropindosis 225 IE (150 IE FSH + 75 IE HMG; Alder

Alle patienter vil også få en daglig medicin for at forhindre dem i at have ægløsning (Ganirelix), senest cyklusdag #7 og fortsætte indtil HCG-administration.

Gruppe #1-fast Letrozol Gruppe: Forudsat at deres blodprøver og sonogrammer var inden for normale grænser, vil patienter, der er randomiseret til fast dosis Letrozol, starte Letrozol 5 mg dagligt (oralt) på den anden dag af deres menstruationscyklus og derefter gonadotropiner på den fjerde dag af deres menstruationscyklus (nuværende Letrozol-protokol ved CRMI). Patienterne vil blive overvåget med daglige blodprøver for østradiol og LH og sonogram hver 1-3 dag. Justeringer af gonadotropin-dosering vil blive foretaget som den sædvanlige protokol for IVF. Letrozol-dosis ændres ikke og fortsætter i to uger efter ægudtagning.

Gruppe #2-Titreret Letrozol Gruppe: Forudsat at deres blodprøver og sonogrammer var inden for normale grænser, vil patienter, der er randomiseret til den titrerede dosis af Letrozol, starte gonadotropiner om aftenen på dag #2 i deres menstruationscyklus med injicerbart follikelstimulerende hormon ( FSH) og humant menopausalt gonadotropin (HMG). Oral Letrozol vil blive tilføjet til stimulationen i følgende titrerede regime:

Serum Estradiol niveau 350 pg/ml - 7,5 mg;

Den maksimale startdosis af Letrozol vil være 5 mg, uanset det initiale østradiolniveau. Letrozoldosis kan reduceres, hvis den passende suppression af østradiol forekommer. Den maksimale stigning eller reduktion i Letrozol-dosis vil være 2,5 mg/dag. Patienterne vil blive overvåget med blodprøver for østradiol og LH og sonogrammer startende på den anden dag af gonadotropinstimulering og hver 1-3 dag for at overvåge respons og justere medicindosis i henhold til vores sædvanlige IVF-protokol. Letrozol stoppes for begge grupper den dag, hvor HCG gives, og genoptages efter ægudtagning. Alle patienter vil forblive på den samme dosis Letrozol, som var påkrævet til deres sidste dag med ovariestimulering i 2 uger efter stimulering for at holde østradiolniveauet på et minimum. Derudover vil patienterne få udtaget serumøstradiolniveauer ugentligt i 2 uger efter stimulering. Opfølgende vitale tegn vil blive registreret sammen med CBC, leverfunktionspanel og kolesterolpanel 2 uger efter stimulering. De vil også blive bedt om at vende tilbage 6 måneder til 1 år efter afslutning af kemoterapi for AMH- og FSH-niveauer for at evaluere ovariereserve, og derefter efterfulgt på årsbasis via telefon-/mail-spørgeskema eller personligt med en årlig gynækologisk undersøgelse.

Alle undersøgelsespatienter vil blive forsynet med et 24-timers nødtelefonnummer for at nå en læge for at rapportere bivirkninger på medicin, og disse læger vil indsende rapporteringsskemaer for bivirkninger til den primære investigator og datasikkerhedsovervågningsudvalget. Derudover vil de blive bedt om at rapportere eventuelle bivirkninger af medicin under follikulær monitorering sonogrammer. Alle beslutninger vedrørende daglige medicindoser vil blive bestemt af undersøgelsens hovedinvestigator. Ellers er behandlingen af ​​ovariestimulering, ægudtagning og kryokonservering identisk med ikke-undersøgelsespatienter, der gennemgår ovariestimulering, oocytudtagning og embryo/oocyt-cryopreservation.

To uger efter hentning vil opfølgende instruktioner blive gennemgået. Patienter vil blive rådet til at afstå fra embryooverførsel i mindst 2 år efter kemoterapi. Patienter vil ikke få lov til at gennemgå embryooverførsel i mindst et år efter afsluttet kemoterapi og kun efter, at der er opnået klaring for graviditet fra deres medicinske onkolog. Patienterne vil blive fulgt i fem år på årsbasis med en opfølgende telefonopringning fra en af ​​investigatorerne med forespørgsel om helbredstilstand (se patientopfølgningsdatablad). Et graviditetsregister vil blive oprettet for enhver graviditet, der opstår efter tilmelding til undersøgelsen. Detaljeret graviditetsresultat vil blive indsamlet i alderen 2-5 år (se vedhæftet datablad for babyopfølgning).