RCT de letrozol fixo vs titulado em pacientes com câncer de mama submetidas a fertilização in vitro

A fertilização in vitro é um processo que envolve um cronograma de medicação injetável para recrutar vários folículos, cada um contendo um óvulo, para serem recuperados sob orientação de ultrassom, onde podem ser fertilizados. Os embriões são então selecionados para serem transferidos de volta para o útero da paciente ou são criopreservados e transferidos posteriormente.

O letrozol é um potente e altamente seletivo inibidor da aromatase de terceira geração que foi desenvolvido no início dos anos 90. A aromatase é uma enzima da superfamília do citocromo P-450 e produto do gene CYP19, que catalisa a reação que converte substâncias androgênicas em estrogênios em muitos tecidos, incluindo as células da granulosa dos folículos ovarianos. O letrozol inibe competitivamente a atividade da enzima aromatase e tem uma meia-vida de aproximadamente 48 horas. Devido à sua supressão potente e sustentada nos níveis plasmáticos de estradiol, esta droga foi recentemente considerada superior ao tamoxifeno no tratamento do câncer de mama pós-menopausa em estágio avançado. A estimulação ovariana convencional geralmente resulta em níveis muito altos de estrogênio. Como os altos níveis de estrogênio geralmente não são seguros para pacientes com câncer de mama, foram desenvolvidos protocolos de dose fixa de inibidores de aromatase com letrozol, para alcançar estimulação ovariana eficaz com níveis de estrogênio reduzidos para prevenir a progressão do tumor e a recorrência do câncer a curto prazo.

Uma dose fixa de letrozol tem sido usada off-label como um agente de indução da ovulação em muitos centros para estimular o desenvolvimento de óvulos em casais e pacientes inférteis antes de se submeterem à quimioterapia para cânceres sensíveis ao estrogênio.

O objetivo do nosso estudo é determinar se a dose titulada de letrozol em comparação com a dose fixa de letrozol durante a estimulação de gonadotrofina na fertilização in vitro em pacientes com câncer de mama resulta em níveis mais baixos de estradiol e maior produção de oócitos maduros.

Em pacientes programados para tratamento com fertilização in vitro para preservação da fertilidade devido ao câncer de mama, gostaríamos de randomizá-los prospectivamente para dose fixa versus dose titulada de letrozol. Devido a restrições de tempo para quimioterapia, as pacientes podem se apresentar para estimulação ovariana antes do dia 2 do ciclo menstrual. Se isso ocorrer, Ganirelix pode ser iniciado para suprimir os hormônios hipofisários para regulação negativa antes de iniciar os medicamentos de estimulação até o dia 2 do sangramento menstrual. Os participantes elegíveis serão totalmente informados sobre a natureza do estudo. Os indivíduos podem ser inscritos para tratamento de fertilização in vitro a qualquer momento após o diagnóstico de câncer de mama após a cirurgia, mas antes do início da quimioterapia, se a quimioterapia tiver sido prescrita por seu oncologista. Depois de obter o consentimento informado por escrito, os participantes serão rastreados com base nos critérios de inclusão/exclusão, histórico médico e de infertilidade, dia 2/3 FSH e estradiol, exame físico e ginecológico, liberação oncológica e avaliações de triagem padrão do Centro para pacientes de fertilização in vitro. Uma avaliação ginecológica e endocrinológica completa será realizada antes do início de qualquer tratamento. As avaliações laboratoriais incluirão hemograma, química e perfil lipídico (ver histórico e forma física em anexo). Os sinais vitais, incluindo pressão arterial, pulso e peso, serão avaliados no início (antes do início da medicação de estimulação), com avaliação pré-operatória, no dia da coleta dos óvulos e nas visitas pós-recuperação.

As pacientes farão exames de sangue sérico para bHCG, FSH, AMH, estradiol e LH e ultrassonografia vaginal no segundo dia de sangramento menstrual. O início da medicação de estimulação prosseguirá apenas com a documentação de um teste de gravidez soronegativo. Os pacientes só serão elegíveis para participar do estudo por um ciclo de fertilização in vitro.

Os pacientes que optarem por participar do estudo receberão medicamentos com gonadotrofinas.

A dose inicial de gonadotrofinas para ambos os grupos de estudo seria determinada pela idade das pacientes e pela contagem de folículos antrais avaliada por ultrassonografia transvaginal no momento da consulta inicial. Veja abaixo:

Idade 15 dose de gonadotrofina 225 UI (150 UI FSH + 75 UI HMG; Idade

Todas as pacientes também receberiam uma medicação diária para evitar a ovulação (Ganirelix), o mais tardar no dia 7 do ciclo e continuando até a administração de HCG.

Grupo #1-Grupo Letrozol Fixo: desde que seus exames de sangue e ultrassonografias estivessem dentro dos limites normais, as pacientes que são randomizadas para uma dose fixa de Letrozol iniciarão Letrozol 5mg diariamente (via oral) no segundo dia do ciclo menstrual e, em seguida, gonadotrofinas no quarto dia do seu ciclo menstrual (protocolo atual do Letrozol no CRMI). Os pacientes serão monitorados com exames de sangue diários para estradiol e LH e ultrassonografia a cada 1-3 dias. Os ajustes na dosagem de gonadotrofina serão feitos de acordo com o protocolo usual para fertilização in vitro. A dose de letrozol não será alterada e continuará por duas semanas após a coleta dos óvulos.

Grupo #2-Grupo letrozol titulado: desde que seus exames de sangue e ultrassonografias estivessem dentro dos limites normais, as pacientes que são randomizadas para a dose titulada de letrozol iniciarão gonadotrofinas na noite do dia #2 de seu ciclo menstrual com hormônio folículo estimulante injetável ( FSH) e gonadotrofina menopáusica humana (HMG). O letrozol oral será adicionado à estimulação no seguinte regime titulado:

Nível sérico de estradiol 350 pg/ml - 7,5 mg;

A dose inicial máxima de Letrozol será de 5 mg, independentemente do nível inicial de estradiol. A dose de letrozol pode ser reduzida se ocorrer supressão apropriada do estradiol. O aumento ou diminuição máxima na dose de Letrozol será de 2,5 mg/dia. Os pacientes serão monitorados com exames de sangue para estradiol e LH e ultrassonografias a partir do segundo dia de estimulação com gonadotrofina e a cada 1-3 dias para monitorar a resposta e ajustar a dose da medicação de acordo com nosso protocolo usual de fertilização in vitro. O letrozol será interrompido para ambos os grupos no dia em que o HCG for administrado e retomado após a coleta dos óvulos. Todas as pacientes permanecerão na mesma dose de Letrozol que foi necessária para o último dia de estimulação ovariana por 2 semanas após a estimulação para manter os níveis de estradiol no mínimo. Além disso, os pacientes terão níveis séricos de estradiol medidos semanalmente por 2 semanas após a estimulação. Os sinais vitais de acompanhamento serão registrados junto com hemograma completo, painel de função hepática e painel de colesterol 2 semanas após a estimulação. Eles também serão solicitados a retornar 6 meses a 1 ano após o término da quimioterapia para os níveis de AMH e FSH para avaliar a reserva ovariana e, em seguida, acompanhados anualmente por questionário por telefone/correio ou pessoalmente com um exame ginecológico anual.

Todos os pacientes do estudo receberão um número de telefone de emergência 24 horas para entrar em contato com um médico para relatar reações adversas a medicamentos, e esses médicos preencherão formulários de relatório de eventos adversos ao investigador principal e ao conselho de monitoramento de segurança de dados. Além disso, eles serão solicitados a relatar quaisquer reações adversas a medicamentos durante ultrassonografias de monitoramento folicular. Todas as decisões relativas às doses diárias de medicamentos serão determinadas pelo investigador principal do estudo. Caso contrário, o tratamento de estimulação ovariana, recuperação de óvulos e criopreservação é idêntico a pacientes não incluídos no estudo submetidos a estimulação ovariana, recuperação de oócitos e criopreservação de embriões/oócitos.

Duas semanas após a recuperação, as instruções de acompanhamento serão revisadas. Os pacientes serão aconselhados a abster-se de transferência de embriões por um período mínimo de 2 anos após a quimioterapia. Os pacientes não terão permissão para se submeter à transferência de embriões por um período mínimo de um ano após a conclusão da quimioterapia e somente após a autorização para gravidez ter sido obtida de seu médico oncologista. Os pacientes serão acompanhados anualmente por cinco anos com um telefonema de acompanhamento de um dos investigadores perguntando sobre o estado de saúde (consulte a folha de dados de acompanhamento do paciente). Um registro de gravidez será criado para qualquer gravidez que ocorra após a inscrição no estudo. O resultado detalhado da gravidez será coletado entre 2 e 5 anos de idade (consulte a folha de dados de acompanhamento do bebê em anexo).