高齢者の筋肉量の維持：スタチン療法の悪影響

心血管疾患は、毎年 208,000 人を超える死亡を占める高齢者の主な死亡原因であり、高脂血症は高齢者の主要な修正可能な危険因子です。 スタチンはコレステロールの合成を阻害し、その治療は心血管イベントの 30% の減少と関連しています。 スタチンは一般に忍容性は良好ですが、ミオパシー効果を引き起こす可能性があります。 ランダム化試験では、横紋筋融解症 (正常な血清クレアチンキナーゼ (CK) の上限の 10 倍以上) はまれであり、筋肉痛や筋炎 (血清 CK の増加を伴う場合と伴わない場合の筋肉痛または筋力低下) でさえ、より一般的ではあるが、そうではないことが示唆されています。非常に普及しています。 しかし、最も一般的に処方されているスタチンであるシンバスタチンに関連する有害な筋肉イベントの発生率は高く、特に高用量 (18%) で高く、国立衛生研究所が他のスタチンよりもシンバスタチンを処方することを推奨しているため、筋肉のイベントは、使用の増加に伴い、特にリスクがはるかに高い高齢者でさらに増加する可能性があります [1]. 動物モデルを使用して、出願人は、筋肉タンパク質合成を調節すると考えられている主要な経路 (ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ/タンパク質キナーゼ B (PI3k/Akt) シグナル伝達経路) が、シンバスタチン誘発性ミオパシーでダウンレギュレートされていることを示しました [2]。 さらに、これは、筋肉タンパク質の分解を増加させ、炭水化物の酸化を損ない、酸化ストレスと炎症を増加させると考えられている遺伝子の著しい調節と並行していました. 仮説をテストします: (i) 65 歳以上の人がシンバスタチンを処方し、筋肉に関連する痛みや痛みを経験している場合、年齢と性別が一致した対照と比較して、筋肉量の減少と筋肉機能 (筋力と易疲労度) の悪化が見られます。ボランティア（スタチンフリー）。 (ii) シンバスタチン誘発性ミオパシーの動物モデルで調節不全に見られるシグナル伝達経路と遺伝子は、シンバスタチンを処方され、筋肉関連の痛みや痛みを経験している高齢者の筋肉でも調節不全になり、それによってスタチンミオパシーに関連する症状を支えている可能性がある. シンバスタチン投与によるミオパシー症状を報告する 65 歳以上の 15 人の男性ボランティアと、年齢と性別が一致する 15 人の対照ボランティア (スタチンなし) を募集します。 志願者は、血清 CK の上昇、筋肉の圧痛、[年齢に応じた] 等尺性筋力の低下、および筋肉痛アンケートの適切な採点を示す場合、スタチン ミオパシー グループへの参加に適していると見なされます。 すべてのボランティアは 2 回の実験的訪問を受けます。訪問 1 は体組成、筋力、疲労度を測定し、訪問 2 は 3 時間持続するインスリン クランプを受けます。 訪問 1 では、二重エネルギー X 線吸収測定法 (DEXA) を使用した体組成の測定と、運動動力計を使用した膝伸筋の等尺性強度および疲労性を測定します。 訪問 2 では、安静時の 2 段階の 180 分のインスリン クランプ中に、安定同位体標識アミノ酸のプライミングされた一定の注入を使用して、筋肉タンパク質の合成、脚のタンパク質の分解、および決定されるグルコース処理が含まれます (詳細については、詳細なプロトコルを参照してください)。 要するに、基底筋生検が得られ（外側広筋）、その後血清インスリンが最初の90分間絶食時の濃度（〜5 mU / l）でクランプされ、タンパク質分解を支配するプロセスが阻害されることなく発生することが可能になります上昇した血清インスリンの効果、および2回目の筋肉生検が続きます。 残りの 90 分間は、30 ミリ単位 (mU).m-2.min-1 の投与により、血清インスリンが摂食状態と同等に上昇します。 インスリン、および血漿グルコース濃度を 4.5 mmol.l-1 に維持するための 20% グルコースの可変注入。 また、混合アミノ酸の一定の注入が投与され（1時間あたり10g）、タンパク質合成を調べることができます. さらに、脚のグルコース処理を測定することにより、この 2 番目の 90 分間にインスリン抵抗性が推定されます。 3 番目の筋生検サンプルは、この 2 番目の 90 分間の調査後に取得されます。 筋肉タンパク質の合成と脚のタンパク質分解の決定には、静脈採血のために挿入される大腿静脈カテーテル、動静脈血のサンプリングのために加熱された手の表在静脈に逆行するカニューレが挿入される必要があります。混合アミノ酸、ならびにオクトレオチド、グルコースおよびインスリンの注入のための両前腕の肘前静脈。 大腿動脈および大腿静脈の血流は、完全に非侵襲的なドップラー超音波を使用して決定されます。 体組成と脚の等尺性強度と疲労が測定されます (訪問 1)。 筋肉生検サンプルと血液サンプルは、筋肉タンパク質の合成、分解、およびグルコース処理の速度を決定するために使用されます. 筋生検サンプルは、筋タンパク質のバランス、炎症、炭水化物代謝を調節する遺伝子やタンパク質の発現を調べるためにも使用されます。 サンプルサイズは、スタチン治療を受けた個体の筋肉で観察された萎縮遺伝子 (MAFbx) 発現の増加に基づいています [3]。 MAFbx メッセンジャー リボ核酸 (mRNA) の 2 倍の増加 (標準偏差 = 0.3 倍) は、対照と比較して、スタチンで治療された 8 人の個人の筋肉で報告されました。 したがって、検出力が 80% であると仮定すると、効果を検出するには 7 人の被験者が必要になります。 保守的で、一部のドロップアウトを考慮して、十分な統計的検出力を確保するために、グループごとに 15 人のボランティアを募集します。 現在、スタチンミオパチーを報告している人々の筋肉タンパク質の合成、分解、または同化シグナル伝達タンパク質の測定値はなく、追加のパワー計算の基礎となりますが、申請者によってそのような測定が行われた65〜85歳の人々の研究は.男性と女性の数はほぼ同じでした。