고령자의 근육량 유지: 스타틴 요법의 부정적인 영향

심혈관 질환은 매년 >208,000명이 사망하는 노인의 주요 사망 원인이며, 고지혈증은 노인에서 수정 가능한 주요 위험 요인입니다. 스타틴은 콜레스테롤 합성을 억제하며, 스타틴 요법은 심혈관 사건의 30% 감소와 관련이 있습니다. 스타틴은 일반적으로 내약성이 좋지만 근병증 효과가 있을 수 있습니다. 무작위 임상시험은 횡문근융해증(정상 혈청 크레아틴 키나아제(CK)의 상한치 > 10배)이 드물고 심지어 근육통 및 근염(각각 혈청 CK 증가를 동반하거나 동반하지 않는 근육통 또는 쇠약)이 더 흔하지만, 널리 퍼져 있습니다. 그러나 가장 일반적으로 처방되는 스타틴인 심바스타틴과 관련된 근육 부작용의 발생률은 높으며 특히 고용량(18%)에서 높으며 National Institute for Health and Care Excellence에서 다른 스타틴보다 심바스타틴을 처방하도록 권고한 바 있습니다. 근육 이벤트는 사용이 증가함에 따라 잠재적으로 더 증가할 수 있으며, 특히 훨씬 더 큰 위험에 처한 노인의 경우 더욱 그렇습니다[1]. 동물 모델을 사용하여 출원인은 근육 단백질 합성을 조절하는 것으로 생각되는 주요 경로(포스파티딜이노시톨 3-키나제/단백질 키나제 B(PI3k/Akt) 신호 경로)가 심바스타틴 유도 근병증에서 하향 조절된다는 것을 보여주었습니다[2]. 게다가 이것은 근육 단백질 분해를 증가시키고, 탄수화물 산화를 손상시키며, 산화 스트레스와 염증을 증가시키는 것으로 생각되는 유전자의 현저한 조절과 유사합니다. 우리는 다음과 같은 가설을 테스트할 것입니다: (i) 65세 이상의 사람들이 심바스타틴을 처방하고 근육 관련 통증 및 통증을 경험하면 연령 및 성별 일치 대조군과 비교하여 악화된 근육량 손실 및 손상된 근육 기능(근력 및 피로도)을 나타낼 것입니다. 지원자(스타틴 프리). (ii) 심바스타틴 유도 근병증의 동물 모델에서 조절 장애가 있는 것으로 보이는 신호 경로 및 유전자는 심바스타틴을 처방받고 근육 관련 통증 및 통증을 경험하는 노인의 근육에서도 조절 장애가 있을 것이며, 따라서 스타틴 근육병증과 관련된 증상을 뒷받침할 수 있습니다. . 심바스타틴 투여로 근병증 증상을 보고하는 65세 이상의 남성 지원자 15명과 연령 및 성별 일치 대조군 지원자(스타틴 무함유) 15명을 모집합니다. 지원자는 혈청 CK 상승, 근육 압통, [연령 대비] 등척성 근력 감소 및 근육통 설문지의 적절한 점수를 보이는 경우 스타틴 근병증 그룹에 진입하기에 적합한 것으로 간주됩니다. 모든 지원자는 2번의 실험적 방문을 수행할 것입니다: 체성분, 근력 및 피로도를 결정하기 위한 방문 1 및 3시간 동안 지속되는 인슐린 클램프를 받기 위한 방문 2. 방문 1은 이중 에너지 X-선 흡수 측정법(DEXA)을 사용하여 체성분을 측정하고 운동 동력계를 사용하여 무릎 신근 근육의 등척성 근력 및 피로도를 측정합니다. 방문 2는 휴식 시 2단계 180분 인슐린 클램프 동안 안정한 동위원소 표지된 아미노산의 프라이밍된 지속적인 주입을 사용하여 결정되는 근육 단백질 합성, 다리 단백질 분해 및 포도당 처리를 포함할 것입니다(자세한 내용은 자세한 프로토콜 참조). 요컨대, 기초 근육 생검(Vastus lateralis)을 얻은 후 처음 90분 동안 혈청 인슐린을 공복 농도(~5mU/l)로 고정하여 단백질 분해를 제어하는 ​​프로세스가 억제 없이 발생하도록 합니다. 상승된 혈청 인슐린의 효과, 그리고 두 번째 근육 생검이 뒤따를 것입니다. 나머지 90분 동안 혈청 인슐린은 30mU(mU).m-2.min-1을 투여하여 식후 상태와 동일하게 증가합니다. 혈장 포도당 농도를 4.5mmol.l-1로 유지하기 위해 20% 포도당의 가변 주입과 함께 인슐린. 또한 혼합 아미노산을 지속적으로 주입하여(시간당 10g) 단백질 합성을 검사할 수 있습니다. 또한, 다리 포도당 처분을 측정하여 이 두 번째 90분 동안 인슐린 저항성을 추정할 것입니다. 이 두 번째 90분의 조사 기간 후에 세 번째 근육 생검 샘플을 얻을 것입니다. 근육 단백질 합성 및 다리 단백질 분해의 결정은 정맥혈 샘플링을 위해 삽입되는 대퇴 정맥 카테터, 동맥화 정맥 혈액 샘플링을 위해 가열된 손의 표면 정맥으로 캐뉼라가 역행 삽입되고 캐뉼라가 옥트레오티드, 글루코스 및 인슐린뿐만 아니라 혼합 아미노산의 주입을 위한 양쪽 팔뚝의 전주정맥. 대퇴 동맥 및 대퇴 정맥 혈류는 완전히 비침습적인 도플러 초음파를 사용하여 결정됩니다. 체성분 및 다리 아이소메트릭 강도 및 피로도를 결정합니다(방문 1). 근육 생검 샘플과 혈액 샘플은 근육 단백질 합성, 분해 및 포도당 처리 속도를 결정하는 데 사용됩니다. 근육 생검 샘플은 또한 근육 단백질 균형, 염증 및 탄수화물 대사를 조절하는 유전자 및 단백질의 발현을 검사하는 데 사용됩니다. 표본 크기는 스타틴 치료를 받은 개인의 근육에서 관찰된 위축 유전자(MAFbx) 발현의 증가를 기반으로 합니다[3]. MAFbx 메신저 리보핵산(mRNA)의 2배 증가(표준 편차 = 0.3배)가 대조군에 비해 근병증 증상을 경험하는 스타틴으로 치료받은 8명의 근육에서 보고되었습니다. 따라서 검정력이 80%라고 가정하면 효과를 감지하려면 7명의 피험자가 필요합니다. 보수적으로 일부 탈락자를 고려하여 충분한 통계적 힘을 확보하기 위해 그룹당 15명의 지원자를 모집할 것입니다. 추가 전력 계산의 기초가 되는 스타틴 근육병증을 보고하는 사람들의 근육 단백질 합성, 분해 또는 단백동화 신호 단백질에 대한 측정은 현재 없습니다. 비슷한 수의 남성과 여성이 참여했습니다.