Utrzymanie masy mięśniowej u osób starszych: negatywny wpływ terapii statyną

Choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną śmiertelności osób starszych, odpowiadając za ponad 208 000 zgonów rocznie, przy czym hiperlipidemia jest głównym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka u osób starszych. Statyny hamują syntezę cholesterolu, a ich terapia wiąże się z 30% redukcją incydentów sercowo-naczyniowych. Statyny są na ogół dobrze tolerowane, ale mogą mieć działanie miopatyczne. Randomizowane badania sugerują, że rabdomioliza (powyżej 10-krotna górna granica aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy) jest rzadka, a nawet bóle mięśni i zapalenie mięśni (bóle lub osłabienie mięśni odpowiednio ze zwiększeniem CK w surowicy lub bez), choć występują częściej, nie są bardzo rozpowszechnione. Jednak częstość występowania niepożądanych zdarzeń mięśniowych związanych z najczęściej przepisywaną statyną, symwastatyną, jest wysoka, szczególnie przy dużych dawkach (18%), a biorąc pod uwagę zalecenie National Institute for Health and Care Excellence, aby przepisywać symwastatynę zamiast innych statyn, działania niepożądane incydenty mięśniowe mogą potencjalnie nasilić się wraz ze zwiększonym używaniem, szczególnie u osób starszych, które są znacznie bardziej narażone na ryzyko [1]. Korzystając z modelu zwierzęcego, wnioskodawcy wykazali, że główny szlak odpowiedzialny za regulację syntezy białek mięśniowych (szlak sygnałowy kinazy 3-fosfatydyloinozytolu/kinazy białkowej B (PI3k/Akt)) jest regulowany w dół w miopatii wywołanej symwastatyną [2]. Co więcej, towarzyszyła temu zaznaczona regulacja genów, o których sądzono, że zwiększają rozpad białek mięśniowych, upośledzają utlenianie węglowodanów oraz zwiększają stres oksydacyjny i stany zapalne. Przetestujemy hipotezy: (i) Osoby w wieku powyżej 65 lat, którym przepisano symwastatynę i doświadczają bólów związanych z mięśniami, będą wykazywać nasilenie utraty masy mięśniowej i upośledzenie funkcji mięśni (siła i męczliwość) w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku i płci ochotników (bez statyn). (ii) Rozregulowanie szlaków sygnalizacyjnych i genów w zwierzęcym modelu miopatii wywołanej symwastatyną będzie również rozregulowane w mięśniach osób starszych, którym przepisano symwastatynę i odczuwają bóle mięśniowe, co może stanowić podstawę objawów związanych z miopatią statynową . Zrekrutujemy 15 ochotników płci męskiej w wieku > 65 lat zgłaszających objawy miopatii po podaniu symwastatyny oraz 15 ochotników z grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku i płci (bez statyn). Ochotnicy zostaną uznani za odpowiednich do włączenia do grupy miopatii statynowej, jeśli wykażą podwyższoną CK w surowicy, tkliwość mięśni, zmniejszoną siłę izometryczną [jak na swój wiek] i odpowiednią punktację kwestionariusza bólu mięśni. Wszyscy ochotnicy przejdą dwie wizyty eksperymentalne: Wizyta 1 w celu określenia składu ciała, siły mięśniowej i męczliwości oraz Wizyta 2 w celu poddania się zaciskowi insulinowemu trwającemu 3 godziny. Wizyta 1 będzie obejmowała pomiar składu ciała metodą absorpcjometrii rentgenowskiej podwójnej energii (DEXA) oraz pomiar siły izometrycznej i męczliwości mięśni prostowników stawu kolanowego za pomocą dynamometru wysiłkowego. Wizyta 2 będzie obejmowała określenie syntezy białek mięśniowych, rozpadu białek nóg i usuwania glukozy, przy użyciu początkowej stałej infuzji stabilnych aminokwasów znakowanych izotopowo podczas dwuetapowego 180-minutowego zacisku insuliny w spoczynku (szczegóły w szczegółowym protokole). Krótko mówiąc, uzyskana zostanie biopsja mięśnia podstawnego (Vastus lateralis), po której insulina w surowicy będzie utrzymywana na czczo w stężeniu (~5 mU/l) przez pierwsze 90 minut, umożliwiając zajście procesów rządzących rozpadem białek bez żadnego hamowania działanie podwyższonego poziomu insuliny w surowicy, po czym nastąpi druga biopsja mięśnia. Przez pozostałe 90 minut poziom insuliny w surowicy będzie równoważny poziomowi po posiłku przez podanie 30 milijednostek (mU).m-2.min-1 insulinę wraz ze zmiennym wlewem 20% glukozy w celu utrzymania stężenia glukozy w osoczu na poziomie 4,5 mmol.l-1. Podawana będzie również stała infuzja mieszanych aminokwasów (10 g na godzinę) pozwalająca na zbadanie syntezy białek. Ponadto oporność na insulinę zostanie oszacowana podczas tych drugich 90 minut poprzez pomiar poziomu glukozy w nogach. Trzecia próbka biopsji mięśnia zostanie pobrana po tym drugim 90-minutowym okresie badania. Określenie syntezy białek mięśniowych i rozpadu białek nóg będzie wymagało wprowadzenia cewnika do żyły udowej w celu pobrania krwi żylnej, wprowadzenia wstecznej kaniuli do żyły powierzchownej ogrzanej dłoni w celu pobrania tętniczej krwi żylnej oraz umieszczenia kaniuli w żyła przedłokciowa obu przedramion do infuzji mieszanek aminokwasów, a także oktreotydu, glukozy i insuliny. Przepływ krwi w tętnicach udowych i żyłach udowych zostanie określony za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej, która jest całkowicie nieinwazyjna. Zostanie określony skład ciała i siła izometryczna nóg oraz zmęczenie (Wizyta 1). Próbki biopsji mięśni i próbki krwi zostaną wykorzystane do określenia tempa syntezy białek mięśniowych, rozpadu i usuwania glukozy. Próbki biopsji mięśni zostaną również wykorzystane do zbadania ekspresji genów i białek, które regulują równowagę białek mięśniowych, stany zapalne i metabolizm węglowodanów. Wielkość próby opiera się na obserwowanym wzroście ekspresji genu atrofii (MAFbx) w mięśniach osób leczonych statyną [3]. Dwukrotny wzrost matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) MAFbx (odchylenie standardowe = 0,3-krotny) odnotowano w mięśniach u 8 osób leczonych statynami, u których wystąpiły objawy miopatii, w porównaniu z grupą kontrolną. Dlatego zakładając moc 80%, do wykrycia efektu potrzeba by 7 osób. Będąc konserwatywnym i biorąc pod uwagę niektóre odpady, zrekrutujemy 15 ochotników na grupę, aby zapewnić wystarczającą moc statystyczną. Obecnie nie ma pomiarów syntezy białek mięśniowych, degradacji ani anabolicznych białek sygnałowych u osób zgłaszających miopatię statyn, na których można by oprzeć dodatkowe obliczenia mocy, ale badania przeprowadzone na osobach w wieku od 65 do 85 lat, w których wnioskodawcy dokonali takich pomiarów, wykazały, że dotyczyło podobnej liczby mężczyzn i kobiet.