Az izomtömeg fenntartása időseknél: a statinterápia negatív hatásai

A szív- és érrendszeri betegségek a vezető halálokok az idősek körében, évente több mint 208 000 halálesetért, a hiperlipidémia pedig a fő módosítható kockázati tényező az időseknél. A sztatinok gátolják a koleszterin szintézisét, és terápiájukat a kardiovaszkuláris események 30%-os csökkenésével hozták összefüggésbe. A sztatinok általában jól tolerálhatók, de myopátiás hatásuk is lehet. Randomizált vizsgálatok azt sugallják, hogy a rhabdomyolysis (a normál szérum kreatin-kináz (CK) felső határának több mint 10-szerese) ritka, és még a myalgia és a myositis (izomfájdalmak vagy izomgyengeségek a szérum CK-szint növekedésével vagy anélkül), bár gyakoribbak, nem erősen elterjedt. Mindazonáltal a leggyakrabban felírt sztatinnal, a szimvasztatinnal kapcsolatos nemkívánatos izomműködési események előfordulási gyakorisága magas, különösen nagy dózisok esetén (18%), és tekintettel a Nemzeti Egészségügyi és Gondozási Kiválósági Intézet arra vonatkozó ajánlására, hogy a szimvasztatint írják fel más sztatinokkal szemben, ez nemkívánatos. Az izomzati események tovább fokozódhatnak a fokozott használat mellett, különösen az időseknél, akik sokkal nagyobb kockázatnak vannak kitéve [1]. Állatmodell segítségével a bejelentők kimutatták, hogy az izomfehérje szintézist szabályozó fő útvonal (a foszfatidil-inozitol 3-kináz/protein kináz B (PI3k/Akt) jelátviteli útvonal) a szimvasztatin által kiváltott myopathiában lefelé szabályozott [2]. Ezen túlmenően ez párhuzamba állítható a gének erőteljes szabályozásával, amelyekről úgy gondolják, hogy fokozzák az izomfehérje lebomlását, rontják a szénhidrátok oxidációját, valamint fokozzák az oxidatív stresszt és a gyulladást. Megvizsgáljuk az alábbi hipotéziseket: (i) A 65 év felettiek, akiknél a szimvasztatint írták fel, és izomfájdalmakat tapasztalnak, fokozott izomtömeg-veszteséggel és károsodott izomműködéssel (erő és fáradékonyság) jelentkeznek az életkornak és nemnek megfelelő kontrollhoz képest. önkéntesek (sztatinmentesek). (ii) A szimvasztatin által kiváltott myopathia állatmodelljében szabályozatlannak talált jelátviteli útvonalak és gének a szimvasztatint felírt idős emberek izomzatában is szabályozatlanok lesznek, és izomfájdalmakban szenvednek, és ezáltal alátámaszthatják a statin myopathiával kapcsolatos tüneteket. . 15, 65 év feletti férfi önkéntest veszünk fel, akik szimvasztatin-kezelés mellett myopathiás tünetekről számoltak be, valamint 15 éves korú és nemű (sztatinmentes) kontroll önkénteseket. Az önkéntesek akkor tekinthetők alkalmasnak a sztatin myopathiás csoportba való belépésre, ha emelkedett szérum CK-értéket, izomérzékenységet, csökkent izometrikus erőt (életkoruknak megfelelően) és az izomfájdalmak kérdőívének megfelelő pontszámát mutatják. Minden önkéntes két kísérleti látogatáson vesz részt: az 1. látogatáson a testösszetételt, az izomerőt és a fáradékonyságot határozzák meg, a 2. látogatáson pedig egy 3 órán át tartó inzulinbilincset. Az 1. látogatás magában foglalja a testösszetétel mérését kettős energiájú röntgen-abszorptiometriával (DEXA), valamint a térdfeszítő izmok izometrikus erejét és fáradékonyságát gyakorlati dinamométer segítségével. A 2. látogatás során az izomfehérje szintézisét, a lábfehérje lebontását és a glükóz eltávolítását határozzák meg stabil izotóppal jelölt aminosavak állandó infúziójával, kétlépcsős, 180 perces nyugalmi inzulinbilincs során (a részletekért lásd a részletes protokollt). Röviden: alapizom biopsziát veszünk (Vastus lateralis), majd a szérum inzulint az éhgyomorra mért koncentrációban (~5 mU/l) rögzítik az első 90 percben, lehetővé téve, hogy a fehérjelebontást irányító folyamatok gátló hatás nélkül menjenek végbe. megemelkedett szérum inzulin hatása, és ezt egy második izombiopszia követi. A fennmaradó 90 percben 30 milliegység (mU).m-2.min-1 beadásával a szérum inzulin szintje a táplált állapotnak megfelelő mértékben emelkedik. inzulin, valamint 20%-os glükóz változó infúziója, hogy a plazma glükózkoncentrációját 4,5 mmol.l-1 értéken tartsák. Szintén folyamatos kevert aminosavak infúzióját adják be (10 g óránként), ami lehetővé teszi a fehérjeszintézis vizsgálatát. Ezen túlmenően az inzulinrezisztenciát ebben a második 90 percben megbecsülik a láb glükóztartalmának mérésével. A harmadik izombiopsziás mintát a második 90 perces vizsgálati periódus után veszik. Az izomfehérje szintézis és a lábfehérje lebomlásának meghatározásához a vénás vérmintavételhez femorális véna katétert kell behelyezni, a felhevült kéz felületes vénájába retrográdan kanült kell behelyezni az artériás vénás vér mintavételéhez, és egy kanült a vénás vérvételhez. mindkét alkar antecubitalis vénája vegyes aminosavak, valamint oktreotid, glükóz és inzulin infúziójához. A femoralis artériás és a femoralis vénás véráramlást Doppler ultrahanggal határozzák meg, amely teljesen non-invazív. Meg kell határozni a testösszetételt és a lábak izometrikus erejét és fáradtságát (1. látogatás). Izombiopsziás mintákat és vérmintákat használnak az izomfehérje szintézis, a lebontás és a glükóz ártalmatlanításának sebességének meghatározására. Izombiopsziás mintákat is felhasználnak az izomfehérje egyensúlyt, a gyulladást és a szénhidrát-anyagcserét szabályozó gének és fehérjék expressziójának vizsgálatára. A minta mérete az atrófiagén (MAFbx) expressziójának megfigyelt növekedésén alapul a statinnal kezelt egyének izomzatában [3]. A MAFbx hírvivő ribonukleinsav (mRNS) kétszeres növekedéséről számoltak be (standard eltérés = 0,3-szoros) 8 sztatinnal kezelt, myopathiás tüneteket mutató egyén izomzatában a kontrollokhoz képest. Ezért 80%-os teljesítményt feltételezve 7 alanyra lenne szükség a hatás kimutatásához. Konzervatívak lévén, és figyelembe véve a lemorzsolódást, csoportonként 15 önkéntest veszünk fel, hogy biztosítsuk a megfelelő statisztikai erőt. Jelenleg nincsenek olyan mérések az izomfehérje-szintézisre, -lebomlásra vagy anabolikus jelátviteli fehérjékre vonatkozóan, akik sztatin myopathiáról számoltak be, amelyre további teljesítményszámításokat lehetne alapozni, de a 65-85 év közötti embereken végzett vizsgálatok, amelyekben a kérelmezők ilyen méréseket végeztek, hasonló számú férfi és nő érintett.